Совриад 150мг №28

Description

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с белым
корпусом с надписью черными чернилами “ТМС435 150” и белой крышечкой;
содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета. 

1 капс.

симепревир натрия
154.4 мг,

 что соответствует содержанию симепревира        
150 мг
Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат
– 1.25 мг, магния стеарат – 2.5 мг, кремния диоксид коллоидный – 0.75
мг, кроскармеллоза натрия – 12.5 мг, лактозы моногидрат – 78.4 мг.
Состав оболочки: титана диоксид, желатин.Состав чернил: шеллак, железа оксид черный, пропиленгликоль.
7 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.7 шт. – блистеры (4) – пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа:

Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C

Фармако-терапевтическая группа:

Противовирусное средство

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

— лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с
компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не
получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе
интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или
без него) было неэффективным.
Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Коды МКБ-10

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Совриад – 1 капсула (150
мг) внутрь 1 раз/сут во время еды. Тип пищи не влияет на
фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует проглатывать
целиком.
Совриад необходимо применять в комбинации с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и
дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведены в соответствующих
инструкциях по применению.
Продолжительность лечения
Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином составляет 12 недель.
У всех пациентов терапию лекарственным препаратом Совриад необходимо начинать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; лечение продолжается в течение 12 недель.
У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в
анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения
12-недельного лечения лекарственным препаратом Совриад в
комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия
пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12
недель (общая продолжительность терапии – 24 недели).
У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (в т.ч.
отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом
печени, после завершения 12-недельной терапии лекарственным препаратом
Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином,
терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в
течение 36 недель (общая продолжительность терапии – 48 недель).
Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином1
Лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином1
Общая продолжительность лечения1

Ранее не получавшие терапию пациенты и пациенты с рецидивом в анамнезе2, включая пациентов с циррозом печени
Первые 12 недель
Дополнительные 12 недель
24 недели

Пациенты с неэффективностью предшествующей терапии3 (в т.ч. отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени
Первые 12 недель
Дополнительные 36 недель
48 недель
1 – рекомендуемая продолжительность лечения в случае, если не требуется отмены терапии (см. таблицу 2).
2 – пациенты с рецидивом в анамнезе – пациенты,
у которых РНК вируса гепатита С не обнаруживалось после завершения
предшествующей терапии на основе интерферона, но обнаруживалось в
процессе последующего наблюдения.3 – пациенты с частичным ответом – пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался не менее чем на 2 log10 МЕ/мл
через 12 недель, а также обнаруживался после завершения предшествующей
терапии на основе интерферона; пациенты с нулевым ответом – пациенты, у
которых уровень РНК вируса гепатита С снижался менее чем на 2 log10 МЕ/мл через 12 недель предшествующей терапии на основе интерферона.
Во время проведения лечения у пациентов необходимо контролировать
уровень РНК вируса гепатита С. При этом рекомендуется использовать
чувствительный метод с нижней границей определения 25 МЕ/мл. Информация
по необходимым лабораторным тестам во время терапии пэгинтерфероном
альфа и рибавирином приведены в соответствующих инструкциях по
применению.
Отмена терапии
Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с
неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно.
Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2
представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C,
являющиеся основанием для отмены терапии.
Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение

Уровень РНК вируса гепатита C
Необходимое действие

4 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл
Отменить Совриад, пэгинтерферон альфа и рибавирин

12 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл  
Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин

24 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл
Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин
В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.
Коррекция дозы или приостановление терапии
С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать
дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад. В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад
по причине возникновения нежелательных реакции или неадекватного
вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не
допускается.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с
пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или
приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо
руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению
соответствующего лекарственного препарата.
Пропуск дозы
Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад
составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее
принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.
Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.
Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени
(КК менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности,
включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир
характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови.
Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к
значительному выведению симепревира. Информация по применению
пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек
приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных
препаратов.
Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью)
из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе
клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у
таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных
действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и
безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с
гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс
B или C по шкале Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа
и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом
печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени).
Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
У пациентов с гепатитом C генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.
У пациентов восточно-азиатского происхождения обнаруживаются более
высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических
исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали
повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и
фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для
предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского
происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточно-азиатского происхождения.

Побочное действие

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в
сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции,
наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в
соответствующих инструкциях по применению. Общий профиль безопасности
для комбинации лекарственного препарата Совриад с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа
1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего
лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на
сводных данных из 2 клинических исследований IIb фазы (исследования C205
и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и
HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали
информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали
симепревир в дозе 150 мг 1 раз/сут в течение 12 недель), и 540
пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере
средней тяжести (т.е., степени ≥2), зарегистрированные у пациентов в
ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в
дозе 150 мг 1 раз/сут или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и
рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы
(исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в
соответствии с системно-органными классами и частотой. Других побочных
действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.
В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство
зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии
лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились
к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были
зарегистрированы у 2.8% пациентов, получавших лекарственный препарат
Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и
у 0.5% пациентов из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и
рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0.3%
пациентов, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена
лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие
нежелательных реакций потребовалась у 0.9% и 0.3% пациентов, получавших
симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Таблица 3. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-41),
зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по
результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель
терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

Система органов
Совриад + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n(%)
Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n(%)

Со стороны ЖКТ

Запор2
       2 (0.3%)
2 (0.5%)

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня билирубина в крови3
        42 (5.4%)
9 (2.3%)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь4
       59 (7.6%)
15 (3.8%)

Зуд5
       24 (3.1%)
3 (0.8%)

Реакция фоточувствительности6
        6 (0.8%)
0 (0.0%)

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка7
        92 (12%)
30 (8%)
1 – в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.2 – групповой термин “запор” включает предпочтительный термин запор.3
– групповой термин “повышение уровня билирубина в крови” включает
следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного
билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня
неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.4 –
групповой термин “сыпь включает следующие предпочтительные термины:
волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная
сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый
лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь,
фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь,
макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь,
сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки,
шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные
высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.5 – групповой термин “зуд” включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.6 –
групповой термин “реакция фоточувствительности” включает следующие
предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности,
солнечный дерматит и солнечные ожоги.7 – групповой термин “одышка” включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.
Сыпь и зуд
На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад
сыпь и зуд были зарегистрированы у 21.8% и 21.9% пациентов, принимавших
симепревир, в сравнении с 16.6% и 14.6% пациентов из группы плацебо с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство
проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат
Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2).
Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0.5% и 0.1% пациентов,
получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени
4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом
Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0.8% и 0.1%
пациентов, получавших симепревир, в сравнении с 0.3% и 0% пациентов из
группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Одышка
В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад по сравнению с 8% пациентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад,
были легкой или средней тяжести (1 и 2 степени). Одышка 3 или 4 степени
не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за
одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 недель
терапии препаратом Совриад.
Повышение уровня билирубина
На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад
повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7.4%
пациентов, получавших симепревир в сравнении с 2.8% пациентов,
получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение
уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и
0.3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад,
соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение
терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови
требовалось редко (0.1%; n=1).
Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким
или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышение уровня
билирубина обычно не сопровождалось повышением уровня трансаминаз печени
и было обусловлено снижением элиминации билирубина вследствие
ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под
действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически
значимые.
Реакции фоточувствительности
На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад
реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4.7% пациентов из
группы симепревира в сравнении с 0.8% пациентов из группы плацебо с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций
фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат
Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2);
у 0.1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные
реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено.
Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций
фоточувствительности.
Отклонения со стороны лабораторных показателей
Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и
тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии
отклонения со стороны лабораторных показателей, которые
регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом
Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.
Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны
лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ
от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии
лекарственным препаратом Совриад (по результатам
исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии;
анализ в соответствии с назначенным лечением)

Лабораторные показатели
Диапазон для соответствующей степени токсичности по ВОЗ
Совриад+ пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781 n(%)
Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397 n(%)

Биохимический анализ крови

Щелочная фосфатаза

Степень 1
от ≥1.25 до ≤2.50 ВГН
26 (3.3%)
5 (1.3%)

Степень 2
от > 2.50 дo ≤5.00 ВГН
1 (0.1%)
0 (0%)

Гипербилирубинемия

Степень 1
от ≥1.1 до ≤1.5 ВГН
208 (26.7%)
61 (15.4%)

Степень 2
от >1.5 до ≤2.5 ВГН
143 (18.3%)
36 (9.1%)

Степень 3
от >2.5 до ≤5.0 ВГН
32 (4.1%)
6 (1.5%)

Степень 4
от >5.0 ВГН
3 (0.4%)
0 (0%)

ВГН= верхняя граница нормыОтклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано
Дополнительная информация по особым группам пациентов
Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1
Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.
Безопасность у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 4
Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 4 (N=107) и генотипа 1 сопоставим.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— беременность, в т.ч. беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
— период лактации;
— дефицит лактазы;
— непереносимость лактозы;
— глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или
мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYР3A:
противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал,
фенитоин), блокаторы H1-гистаминовых рецепторов (астемизол,
терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин),
противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол,
позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные препараты
(рифампицин/рифампин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные
препараты (дексаметазон при системном применении), прокинетики
(цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой (Hypericum perforatum),
препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат;
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин,
этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация
дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир,
лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
— противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином
также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом
Совриад: нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин),
декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и
тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Полный перечень
противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в
соответствующих инструкциях по применению.
С осторожностью препарат Совриад следует применять:
— у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
— у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);
— при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми
преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися
субстратами P-гликопротеина (антиаритмические лекарственные препараты
/амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин,
пропафенон, хинидин/, блокаторы медленных кальциевых каналов /амлодипин,
бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин,
верапамил/, седативные препараты и анксиолитики /мидазолам, триазолам/).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность и требования к контрацепции
Применение препарата Совриад в комбинации с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано при беременности, в
т.ч. при беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение, в
связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые
тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо
соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у
женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих
терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к
деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том
случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств
контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 мес после
его окончания.
Лактация
Информация по применению в период лактации приведена в
соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и
рибавирина.
Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным
молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир
выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что,
вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком.
Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад
на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного
вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом
Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.
Данные доклинических исследований
В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в
отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных
никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.
В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0.5 раза (у крыс) и в 6 раз
(у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не
наблюдалось тератогенности симепревира.
В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг,
симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также
раннюю материнскую смертность при приеме в дозах, примерно в 6 раз
превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы
плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме в
дозах, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.
В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в
дозах вплоть до 1000 мг/кг/сут в период гестации и в период лактации. У
беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе
1000 мг/кг/сут. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось
при приеме в дозах от 500 мг/кг/сут. При развитии потомства крыс,
получавших при беременности или в период лактации симепревир в дозах,
примерно равных рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы
тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и
уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность).
Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению
потомства не изменялись.

Применение при нарушениях функции печени

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью)
из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе
клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у
таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных
действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и
безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с
гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс
B или C по шкале Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа
и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом
печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени).
Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени
(КК менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности,
включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир
характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови.
Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к
значительному выведению симепревира. Информация по применению
пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек
приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных
препаратов.

Применение у детей

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Применение препарата у данной категориии пациентов противопоказано.

Применение у пожилых пациентов

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Особые указания

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад
в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в
сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до
начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению
пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с лекарственными
средствами для лечения гепатита C, кроме пэгинтерферона альфа и
рибавирина, не изучена.
Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так
же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.
Беременность и требования к контрацепции
Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для
применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к
комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и
требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой
комбинации.
Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в
период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать
крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих
лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин (см. также
инструкцию по применению рибавирина).
Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие
лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении
периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее
окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов
контрацепции.
Лабораторные показатели
Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4 и 12 неделях
по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C
во время терапии рекомендуется использовать чувствительный
количественный анализ РНК вируса гепатита C. Требования к исходным, а
также полученным во время лечения и после него результатам общего
клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая
анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность
приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Применение у пациентов после неэффективности предшествующей
терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного
гепатита C
Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после
неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими
противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не
изучалась.
Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C
В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, пэтому препарат Совриад не следует применять у таких пациентов.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Совместное применение лекарственного препарата Совриад с
препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или
ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется,
поскольку это может привести к значительному снижению или повышению
концентрации симепревира.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С
Данные по совместному применению препарата Совриад с
телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные
ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную
устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.
Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b
В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в
комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12
были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и
рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию
симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.
Коинфицирование вирусом гепатита B
Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства
монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при
терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не
изучалась.
Трансплантация органов
Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства
монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у
пациентов после трансплантации органов не изучалась.
Фоточувствительность
Реакции фоточувствительности (преимущественно легкой или средней
степени) наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад
в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование
средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми
солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Сыпь
Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад
в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего
появлялась в первые 4 недели терапии, но ее появление возможно в любой
момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь,
требующая отмены терапии препаратом Совриад. Чаще всего
отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и
средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет
возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых
оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости,
конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в
тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.
Полиморфизм NS3 Q80K
Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад
в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у
пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по
сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности
соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения
определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В
случае проведения такого определения результаты тестирования должны
учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом
Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Кроме того, для контроля ответа на лечение можно использовать результаты
определения уровня РНК вируса гепатита С.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад
на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата
Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и
рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению
транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных
эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к
управлению транспортными средствами и механизмами приведена в
соответствующих инструкциях по применению.

Передозировка

Симптомы. Информация по передозировке симепревиром у
человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600
мг или при многократном применении в дозах до 400 мг 1 раз/сут в течение
5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1
раз/сут в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный
препарат, как правило, переносился хорошо.
Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае
передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например,
промывание ЖКТ) и наблюдение за состоянием пациента. Симепревир
характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови,
поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к
значительному выведению симепревира.

Лекарственное взаимодействие

Основным изоферментом, участвующим в
метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно
развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов
других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.
Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2
или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro
симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов
CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC50 >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC50 >64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A(IC50 >37 мкг/мл).
По данным исследований in vitro симепревир является субстратом
транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин,
MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует
транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки
активного выведения из клетки P-гликопротеин/MDR1, MRP2 и BSEP. Белки
OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.
Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента
CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в
плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами
изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в
плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не
рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.
Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2
и 3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента
CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного
препарата Совриад с препаратами, метаболизируемыми
преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению
концентрации этих препаратов в плазме.
Совместное применение лекарственного препарата Совриад с
препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и
P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких
препаратов в плазме.
В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически
предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими
лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений
фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших
квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается
символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, если взаимодействие
не оценивалось – н/о). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа
и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в
соответствующих инструкциях по применению.

Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром
Доза лекарственного препарата, применяемого совместно с симепревиром
Лекарственный препарат, для которого оценивается изменение фармакокинетических параметров
Cmax
AUC
Cmin

Психостимулирующие средства

Кофеин1
150 мг
кофеин
↔1.12(1.06-1.19)
↑1.26 (1.21-1.32)
н/о

При совместном применении симепревира с кофеином коррекции дозы не требуется.

Антиаритмические лекарственные препараты

Дигоксин1
0.25 мг
дигоксин
↑ 1.31 (1.14-1.51)
↑ 1.39 (1.16-1.67)
н/о

Совместное­ применение ­симепревира ­с ­дигоксином
­приводит ­к повышению ­концентрации­ дигоксина ­вследствие
­ингибирования ­P-гликопротеина­ симепревиром.­ При­ совместном
­применении с симепревиром ­необходим ­мониторинг ­концентраций
­дигоксина, ­с учетом ­полученных­ значений ­изменения­
фармакокинетических параметров,­ при ­титровании­ дозы­ дигоксина­ с
­целью ­получения желаемого­ клинического ­эффекта.

Амиодарон, Дизопирамид, Флекаинид, Лидокаин (системно), Мексилетин, Пропафенон, Хинидин
Совместное применение симепревира с данными
антиаритмическими препаратами может приводить к умеренному повышению их
концентраций вследствие ингибирования изофермента СУР3А4 в кишечнике под
воздействием симепревира. В таких случаях необходимо соблюдать
осторожность. Кроме того, в случае совместного применения данных
препаратов с симепревиром рекомендуется терапевтический (при наличии
такой возможности) и/или лекарственный мониторинг (например, ЭКГ).

Непрямые антикоагулянты

Варфарин1
10 мг
S-варфарин
↔1.00 (0.94-1.06)
↔1.04 (1.00-1.07)
н/о

При совместном применении симепревира с варфарином коррекции дозы не требуется. Тем не менее, рекомендуется мониторинг МНО.

Противосудорожные препараты

Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин
При совместном применении симепревира с карбамазепином,
окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином возможно значительное
снижение концентрации симепревира в плазме вследствие мощного
индуцирующего действия данных противосудорожных препаратов на изофермент
СУР3А. Это может привести к уменьшению терапевтического эффекта
симепревира. Совместное применение симепревира с данными
противосудорожными препаратами не рекомендуется.

Антидепрессанты

Эсциталопрам1
10 мг 1 раз/сут
эсциталопрам
↔1.03 (0.99-1.07)
↔1.00 (0.97-1.03)
↔1.00 (0.95-1.05)

симепревир
↓ 0.80 (0.71-0.89)
↓0.75 (0.68-0.83)
↓0.68 90.59-0.79)

Совместное применение симепревира с эсциталопрамом
приводит к снижению концентрации симепревира в плазме. Это снижение не
расценивается как клинически значимое. Коррекции дозы обоих препаратов
при совместном применении симепревира и эсциталопрама не требуется

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов

Астемизол, Терфенадин
Астемизол и терфенадин потенциально способны вызывать
аритмию. Совместное применение симепревира с астемизолом и терфенадином
может приводить к слабому повышению концентрации данных антигистаминных
препаратов вследствие ингибирования изофермента СУР3А4 в кишечнике под
действием симепревира. Совместное применение симепревира с астемизолом
или терфенадином не рекомендуется.

Препараты для профилактики и лечения инфекций

Антибиотики (системное применение)

Азитромицин
При совместном применении симепревира с азитромицином коррекции дозы не требуется.

Эритромицин1
500 мг 3 раза/сут
эритромицин
↑ 1.59 (1.23-2.05)
↑ 1.90 (1.53-2.36)
↑ 3.08 (2.54-3.73)

симепревир
↑ 4.53 (3.91-5.25)
↑ 7.47 (6.41-8.70)
↑ 12.74 (10.19-15.93)

Совместное применение симепревира с эритромицином
приводит к значительному повышению концентраций как эритромицина, так и
симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента
СУР3А и P-гликопротеина и эритромицином, и симепревиром. При системной
терапии эритромицином не рекомендуется совместное применение с
симепревиром.

Кларитромицин, Телитромицин
Совместное применение симепревира с кларитромицином или
телитромицином может приводить к повышению концентрации симепревира в
плазме вследствие ингибирования изофермента СУР3А под действием данных
антибиотиков. Совместное применение симепревира с кларитромицином или
телитромицином не рекомендуется.

Противогрибковые препараты (системное применение)

Итраконазол, Кетоконазол, Позаконазол
Системное применение итраконазола, кетоконазола или
позаконазола совместно с симепревиром может приводить к значительному
повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного
ингибирующего эффекта данных противогрибковых препаратов в отношении
активности изофермента CYP3A. Совместное применение симепревира с
итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом (при системной терапии)
не рекомендуется.

Флуконазол, Вориконазол
Совместное применение симепревира с вориконазолом или
флуконазолом (при их системном применении) может приводить к повышению
концентраций симепревира в плазме вследствие слабого или умеренного
ингибирования активности изофермента CYP3A под действием данных
противогрибковых препаратов. Совместное применение симепревира с
вориконазолом или флуконазолом не рекомендуется.

Противотуберкулезные препараты

Бедаквилин
При ­совместном ­применении ­симепревира­ с ­бедаквилином коррекции­ дозы­ не­ требуется.

Рифампицин1,2
600 мг 1 раз/сут
рифампин
↔0.92 (0.80-1.07)
↔1.00 (0.93-1.08)
н/о

25-дезацетил-риампин
↔1.08 (0.98-1.19)
↑ 1.24 (1.13-1.36)
н/о

симепревир
↑ 1.31 (1.03-1.66)
↓ 0.52 (0.41-0.67)
↓ 0.08 (0.06-0.11)

Совместное применение симепревира с
рифампицином/рифампином приводит к значительному снижению концентрации
симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3A4
под действием рифампицина. Это может привести к утрате терапевтического
эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифампицином не
рекомендуется.

Рифабутин, Рифапентин
Совместное применение симепревира с рифабутином или
рифапентином может привести к значительному снижению концентраций
симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3A4
под действием данных препаратов. Как следствие возможна утрата
терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с
рифабутином или рифапентином не рекомендуется.

Противокашлевые опиоидные средства

Декстрометорфан1
30 мг
декстрометорфан
↑ 1.21 (0.93-1.57)
↑ 1.08 (0.87-1.35)
н/о

декстрофан
↔1.03 (0.93-1.15)
↔1.09 (1.03-1.15)
н/о

При совместном применении симепревира с декстрометорфаном коррекции дозы не требуется.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Амлодипин, Бепридил, Дилтиазем, Фелодипин, Никардипин, Нифедипин, Нисолдипин, Верапамил
При совместном применении симепревира с блокаторами
медленных кальциевых каналов возможно повышение концентрации блокаторов
медленных кальциевых каналов в плазме в результате ингибирования
изофермента CYP3A4 в кишечнике и/или P-гликопротеина под действием
симепревира. В случае совместного применения симепревира с блокаторами
медленных кальциевых каналов (при их пероральном применении)
рекомендуется соблюдать меры предосторожности, а также обеспечить
клинический мониторинг пациентов.

Глюкокортикостероидные средства

Дексаметазон (системное применение)
Терапия симепревира в сочетании с системным применением
дексаметазона может привести к снижению концентраций симепревира в
плазме в результате умеренного индуцирующего эффекта дексаметазона в
отношении активности цитохрома P450 3А4. Это может привести к утрате
терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с
дексаметазоном (системно) не рекомендуется

Будесонид, Флутиказон, Метилпреднизолон, Преднизон
При совместном применении симепревира с будесонидом,
флутиказоном, метилпреднизолоном или преднизоном коррекции дозы не
требуется

Препараты для лечения заболеваний ЖКТ

Антацидные препараты

Алюминия или Магния гидроксид, Кальция карбонат и т.п.
В случае совместного применения симепревира с
антацидными препаратами клинически значимое взаимодействие не
предполагается. При совместном применении симепревира с антацидными
препаратами коррекции дозы не требуется

Анатагонисты Н2-гистаминовых рецепторов

Циметидин, Низатидин, Ранитидин и т.п.
В случае совместного применения симепревира с антагонистами Н2-гистаминовых
рецепторов клинически значимое взаимодействие не предполагается. При
совместном применении симепревира с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов коррекции дозы не требуется.

Прокинетики

Цизаприд
Цизаприд потенциально способен вызывать аритмию. При
совместном применении симепревира с цизапридом возможно повышение
концентрации цизаприда в плазме в результате ингибирования изофермента
СУР3А4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение
симепревира с цизапридом не рекомендуется.

Ингибиторы протонового насоса

Омепразол1
40 мг
омепразол
↑1.14 (0.93-1.39)
↑1.21 (1.00-1.46)
н/о

Совместное применение симепревира с омепразолом приводит
к повышению концентрации омепразола в плазме. Тем не менее, клинически
значимого повышения концентрации не ожидается. Коррекции дозы в случае
применения симепревира с омепразолом не требуется.

Прочие ингибиторы протонового насоса, например, Декслансопразол, Эзомепразол, Лансопразол, Пантопразол, Рабепразол
При совместном применении симепревира с ингибиторами
протонного насоса клинически значимого взаимодействия не ожидается. В
случае совместного применения симепревира с ингибиторами протонного
насоса коррекции дозы не требуется.

Препараты для лечения гепатита С

Противовирусные препараты

Софосбувир3
400 мг 1 раз/сут
софосбувир
↑1.91 (1.26-2.90)
↑3.16 (2.25-4.44)
н/о

GS-331007
↓0.69 (0.52-0.93)
↔1.09 (0.87-1.37)
н/о

симепревир
↔0.96 (0.71-1.30)
↔0.94 (0.67-1.33)
н/о

Совместное применение симепревира с софосбувиром
приводило к повышению концентрации софосбувира в плазме без каких-либо
изменений со стороны уровня его нуклеотидного метаболита GS-331007 или
симепревира. Повышение концентрации софосбувира не является клинически
значимым вследствие низкого и сохраняющегося на протяжении
непродолжительного периода концентрации этих веществ по отношению к
общей концентрации связанных с препаратом соединений.

Растительные препараты

Расторопша пятнистая (Silybum marianum)
Совместное применение симепревира с препаратами
расторопши пятнистой может привести к повышению концентрации симепревира
в плазме вследствие ингибирования изофермента CУP3А под действием
данного растительного препарата. Совместное применение симепревира с
расторопшей пятнистой не рекомендуется.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Совместное применение симепревира препаратами,
содержащими зверобой продырявленный, может привести к значительному
снижению концентрации симепревира в плазме в результате индуцирующего
эффекта зверобоя в отношении активности изофермента СУР3А. Это может
привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное
применение симепревира с препаратами, содержащими зверобой
продырявленный, не рекомендуется.

Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

Препараты, содержащие кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат)
Совместное применение симепревира и препаратов,
содержащих кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир
дизопроксил фумарат), может привести к значительному повышению
концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего
эффекта кобицистата в отношении изофермента СУР3А. Совместное применение
симепревира с кобицистатом не рекомендуется.

Антиретровирусные препараты – антагонисты С-С­ рецептора­ хемокина­ 5­ (CCR5)

Маравирок
Совместное применение симепревира с маравироком
предположительно не приведет к клинически значимому взаимодействию. В
случае одновременного приема симепревира с маравироком коррекции дозы
этих препаратов не требуется.

Антиретровирусные препараты – ингибиторы интегразы

Ралтегравир1
400 мг 2 раза/сут
ралтегравир
↔1.03 (0.78-1.36)
↑1.08 (0.85-1.38)
↑1.14 (0.97-1.36)

симепревир
↔0.93 (0.85-1.02)
↔0.89 (0.81-0.98)
↓0.96 (0.75-0.98)

При одновременном применении симепревира с ралтегравиром коррекции дозы обоих препаратов не требуется.

Антиретровирусные препараты – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз1
600 мг 1 раз/сут
эфавиренз
↔0.97 (0.89-1.02)
↔0.90 (0.85-0.95)
↔0.87 (0.08-0.12)

симепревир
↓0.49 (0.44-0.54)
↓0.29 (0.26-0.33)
↓0.09 (0.08-0.12)

При совместном применении симепревира с эфавирензом
наблюдалось значительное снижение концентрации симепревира в плазме
вследствие индуцирующего эффекта эфавиренза в отношении активности
изофермента СУР3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта
симепревира. Одновременное применение симепревира и эфавиренза не
рекомендуется.

Рилпивирин1
25 мг 1 раз/сут
рилпивирин
↔1.04 90.95-1.13)
↔1.12 (1.05-1.19)
↑1.25 (1.16-1.35)

симепревир
↑1.10 (0.97-1.26)
↔1.06 (0.94-1.19)
↔0.96 (0.83-1.11)

В случае одновременного применения симепревира с рилпивирином коррекции дозы обоих препаратов не требуется.

Прочие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин, этравирин, невирапин)
Совместное применение симепревира с делавирдином,
этравирином или невирапином может привести к изменению концентрации
симепревира в плазме вследствие ингибирования (делавирдин) или индукции
(этравирин и невирапин) активности изофермента СУР3А под действием этих
лекарственных препаратов. Одновременное применение симепревира с
делавирдином, этравирином или невирапином не рекомендуется.

Антиретровирусные препараты – нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовира дизопроксила фумарат1
30 мг 1 раз/сут
тенофовир
↑1.19 (1.10-1.30)
↔1.18 (1.13-1.24)
↑1.24 (1.15-1.33)

симепревир
↓0.85 (0.73-0.99)
↓0.86 (0.76-0.98)
↓0.93 (0.78-1.11)

В случае совместного применения симепревира с тенофовира дизопроксила фумаратом коррекции дозы обоих препаратов не требуется.

Прочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной
транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин,
зидовудин)
При совместном применении симепревира с этими
препаратами клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку
эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и
симепревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекции дозы
симепревира в случае совместного применения с данными препаратами не
требуется.

Антиретровирусные препараты – ингибиторы протеазы

Дарунавир/ритонавир1,4
800 мг/100 мг 1 раз/сут
дарунавир
↔1.04 (0.99-1.10)
↑1.18 (1.11-1.25)
↑1.31 (1.13-1.52)

симепревир
↑1.79 (1.55-2.06)
↑2.59 (2.15-3.11)
↑4.58 (3.54-5.92)

Совместное применение симепревира с комбинацией дарунавир/ритонавир приводило к повышению концентрации симепревира в
плазме вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А под
действием комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное применение
комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром не рекомендуется.

Ритонавир1,2
100 мг 2 раза/сут
симепревир
↑4.70 (3.84-5.76)
↑7.18 (6.63-9.15)
↑14.35 (10.29-20.01)

При совместном применении симепревира с ритонавиром
наблюдалось значимое повышение концентраций симепревира в плазме
вследствие возможного ингибирующего эффекта ритонавира в отношении
активности изофермента СУР3А. Одновременное применение симепревира и
ритонавира не рекомендуется.

Прочие ингибиторы протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него,
например, Атазанавир, Фосампренавир, Ампренавир, Лопинавир, Индинавир,
Нелфинавир, Саквинавир, Типранавир
Совместное применение симепревира и ингибиторов протеазы
ВИЧ с усилением ритонавиром или без него может приводить к изменению
концентраций симепревира в плазме вследствие ингибирующего или
индуцирующего эффекта этих препаратов в отношении активности изофермента
СУР3А. Совместное применение симепревира с любыми ингибиторами протеазы
ВИЧ в комбинации с ритонавиром или без него не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Розувастатин1
10 мг
розувастин
↑3.17 (2.57-3.91)
↑2.81(2.34-3.37)
н/о

При совместном применении симепревира с розувастатином
наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме вследствие
ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1. В
случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное
титрование дозы розувастатина с использованием минимальной необходимой
дозы на фоне мониторинга безопасности.

Питавастатин, Правастатин
Совместное применение симепревира с питавастатином или
правастатином может привести к повышению концентраций питавастатина или
правастатина в плазме вследствие ингибирования OATP1B1 под действием
симепревира. В случае одновременного применения с симепревиром
необходимо осторожное титрование дозы питавастатина и правастатина с
использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга
безопасности.

Аторвастатин1
40 мг
аторвастатин
↑1.70 (1.42-2.04)
↑2.12 (1.72-2.62)
н/о

2-гидрокси-аторвастатин
↑1.98 (1.70-2.31)
↑2.29 (2.08-2.52)
н/о

Совместное применение симепревира с аторвастатином
приводило к повышению концентрации аторвастатина в плазме вследствие
ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или
изофермента СУР3А4. В случае одновременного применения с симепревиром
необходимо осторожное титрование дозы аторвастатина с использованием
минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.

Симвастатин1
40 мг
симвастатин
↑1.46 (1.17-1.82)
↑1.51 (1.32-1.73)
н/о

симвастатиновая кислота
↑3.03 (2.49-3.69)
↑1.88 (1.63-2.17)
н/о

Совместное применение симепревира с симвастатином
приводило к повышению концентрации симвастатина в плазме вследствие
ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или
изофермента CYP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром
необходимо осторожное титрование дозы симвастатина с использованием
минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.

Ловастатин
Совместное применение симепревира с ловастатином
приводило к повышению концентрации ловастатина в плазме вследствие
ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или
изофермента CYP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром
необходимо осторожное титрование дозы ловастатина с использованием
минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.

Флувастатин
При совместном применении симепревира с флувастатином
клинически значимое взаимодействие не предполагается. В случае
одновременного применения симепревира с флувастатином коррекции дозы не
требуется.

Гормональные контрацептивные препараты

Этинилэстрадиол1, Норэтиндрон1
0.035 мг 1 раз/сут
этинилэстрадиол
↑1.18 (1.09-1.27)
↔1.12 (1.05-1.20)
↔1.00 (0.89-1.13)

1 мг 1 раз/сут
норэтиндрон
↔1.06 (0.99-1.14)
↔1.15 (1.08-1.220
↑1.24 (1.13-1.35)

При совместном применении симепревира с контрацептивными
препаратами на основе эстрогенов и/или прогестерона коррекции дозы не
требуется.Вследствие значимых тератогенных и/или приводящих к гибели
эмбрионов эффектов рибавирина на протяжении терапии данным препаратом
необходимо использовать два эффективных метода контрацепции.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин1
100 мг
циклоспорин
↑1.16 (1.07-1.26)
↑1.19 (1.13-1.36)
н/о

При совместном применении симепревира с циклоспорином
коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации
циклоспорина в крови.

Такролимус1
2 мг
такролимус
↓0.76 ()0.65-0.90)
↓0.83 (0.59-1.16)
н/о

При совместном применении симепревира с такролимусом
коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации
такролимуса в крови.

Сиролимус
При совместном применении симепревира с сиролимусом
возможно легкое повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме.
Рекомендуется мониторинг концентрации сиролимуса в крови.

Наркотические анальгетики

Метадон5
30-150 мг 1 раз/сут, индивидуальный подбор дозы
R(-)метадон
↔1.03 (0.97-1.09)
↔0.99(0.91-1.09)
↔1.02 (0.93-1.12)

При совместном применении симепревира с метадоном коррекции дозы не требуется.

Бупренорфин, Налоксон
При совместном применении симепревира с бупренорфином или налоксоном коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5

Силденафил, Тадалафил, Варденафил
При совместном применении симепревира с ингибиторами
фосфодиэстеразы типа 5 возможно легкое повышение концентрации
ингибиторов ФДЭ-5 вследствие ингибирования изофермента CYP3А4 кишечника
под действием симепревира. При совместном применении симепревира с
силденафилом, варденафилом или тадалафилом (предназначенным для лечения
эректильной дисфункции) коррекции дозы не требуется. Может потребоваться
коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 в случае совместного применения
симепревира с силденафилом или тадалафилом, назначенным на длительный
срок для терапии легочной артериальной гипертензии. Следует рассмотреть
возможность начала терапии ингибитором ФДЭ-5 с минимальной дозы, после
чего повышать ее по потребности на фоне надлежащего клинического
мониторинга.

Седативные препараты/Анксиолитики

Мидазолам1
0.075 мг/кг перорально
мидазолам
↑1.31 (1.19-1.45)
↑1.45 (1.35-1.57)
н/о

0.025 мг/кг внутривенно
мидазолам
↓0.78 (0.52-1.17)
↑1.10 (0.95-1.26)
н/о

При совместном применении симепревира с мидазоламом,
принимаемым внутрь, наблюдалось повышение концентрации мидазолама в
плазме в результате слабого ингибирующего эффекта симепревира в
отношении активности изофермента CYP3A4 кишечника. В случае
внутривенного введения мидазолама влияние на концентрацию в плазме
отсутствовало, поскольку симепревир не ингибирует активность изофермента
CYP3A4 печени. В связи с узким терапевтическим диапазоном мидазолама,
при его приеме внутрь совместно с симепревиром, необходимо соблюдать
осторожность.

Триазолам
При совместном применении симепревира с триазоламом,
принимаемым внутрь, возможно слабое повышение концентрации триазолама
вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A4 в кишечнике под
действием симепревира. В связи с узким терапевтическим диапазоном
триазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром, необходимо
соблюдать осторожность.

Психостимуляторы

Метилфенидат
При совместном применении симепревира с метилфенидатом коррекции дозы не требуется.
Направление стрелки (↑ – повышение, ↓ – снижение, ↔ –
отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет
90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в
пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0.80-1.25.
1 – взаимодействие между симепревиром и данным
препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых
взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами
носят расчетный характер.
2 – это исследование взаимодействия было
проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу
симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно
применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к
рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз/сут.
3 – сравнение основано на полученных ранее
контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным
препаратом оценивалось в предварительном подисследовании фармакокинетики
в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C
пациентов. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с
софосбувиром не установлена.
4 – доза симепревира в этом исследовании
взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном
применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе
монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.
5 – взаимодействие между симепревиром и данным
препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от
опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном
в стабильной дозе.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от
света месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности

– 2 года. Не
применять по истечении срока годности.