Циклофосфан порошок для раствора 200мг №50 флаконы

Description

Состав

Лиофилизированный порошок содержит: циклофосфамид 200 мг.

Упаковка

Лиофилизированный порошок во флаконе объемом 10 мл. В картонной пачке 1 флакон.

Фармакологическое действие

Циклофосфан оказывает противоопухолевое (цитостатическое), алкилирующее, иммунодепрессивное действие.

Биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями ДНК и блокируют митоз опухолевых клеток. Обладает широким спектром противоопухолевой активности.

Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно B-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе. При длительном применении (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря (особенно у больных с геморрагическим циститом), рак почечной лоханки (отмечен у больного, находившегося на лечении по поводу церебрального васкулита).

Проявляет канцерогенные свойства.

При введении экспериментальным животным. Вызывает необратимые дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии (зависят от дозы, продолжительности введения и сочетания с др. противоопухолевыми средствамми). Так, при назначении в препубертатном возрасте у девочек впоследствии отмечалось развитие фиброза яичников, исчезновение половых клеток, у мальчиков – олигоспермия или азооспермия, повышение секреции гонадотропина, атрофия яичек. Введение мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития сердца и конечностей у детей. Использование во время беременности у человека и животных (мыши, крысы, кролики, обезьяны при дозах, соответственно составляющих 0,02, 0,08, 0,5 и 0,07 дозы рекомендуемой для человека) выявило наличие тератогенных свойств (пороки развития сердца, отсутствие пальцев, грыжи) и уменьшение массы тела новорожденных.

Показания

– Острый лимфобластный, хронический лимфо- и миелолейкоз.

– Лимфогранулематоз.

– Неходжкинские лимфомы.

– Множественная миелома.

– Рак яичников.

– Рак молочной железы.

– Нейробластома.

– Ретинобластома.

– Грибовидный микоз.

В сочетании с другими препаратами применяется при:

– Рак легкого.

– Герминогенные опухоли.

– Рак шейки матки.

– Рак мочевого пузыря.

– Саркома мягких тканей.

– Ретикулосаркома.

– Саркома Юинга.

– Опухоль Вильмса.

– Рак предстательной железы.

В качестве иммуносупрессивного средства применяется при:

– Ревматоидный артрит.

– Псориатический артрит.

– Коллагенозы.

– Аутоимунная гемолитическая анемия.

– Нефротический синдром.

– Подавление реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

– Гиперчувствительность.

– Выраженное нарушение функции костного мозга.

– Цистит.

– Задержка мочеиспускания.

– Беременность и период лактации.

– Активные инфекции.

С осторожностью при:

– Тяжелые заболевания сердца.

– Заболевания печени.

– Заболевания почек.

– Подагра (в анамнезе).

– Нефроуролитиаз.

– Угнетение функции костного мозга.

– Инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками.

– После лучевой или химиотерапии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

В/в струйно или в виде инфузии, в/м, внутрибрюшинно, внутриплеврально. Перед введением препарат растворяют в воде для инъекций. Циклофосфан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, поэтому путь введения, режим и дозы определяются индивидуально.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы: взрослым и детям – 50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 нед, 100-200 мг/м2 2-3 раза в неделю в течение 3-4 нед, 600-750 мг/м2 1 раз в 2 нед или 1500-2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 нед до суммарной дозы – 6-14 г. Дозы препарата следует подбирать в зависимости от указания на противоопухолевое действие и/или лейкопению. При применении в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС возможно уменьшение дозы Циклофосфана и других препаратов.

Для приготовления раствора для инъекций к сухому веществу, находящемуся во флаконе, добавляют соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида (циклофосфан – растворитель): 100 мг – 5 мл; 200 мг – 10 мл; 500 мг – 25 мл; 1 г – 50 мл; 2 г – 100 мл.

После добавления растворителя флакон интенсивно встряхивают с целью полного растворения препарата. Если быстрого и полного растворения не достигнуто, следует оставить флакон постоять несколько минут.

Для приготовления раствора для инфузий к полученному раствору препарата Циклофосфан добавляют раствор Рингера, 0.9% раствор натрия хлорида или раствор декстрозы , с тем, чтобы общий объем жидкости составлял около 500 мл.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения; редко – тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 дни лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт и боли в абдоминальной области, диарея или запор, имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи. Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности трансаминаз, ЩФ и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается аллопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, пигментация кожи и изменения ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в т.ч. распространенный) с сопутствующим циститом и без него.В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессиии могут развиваться серьезные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4,5-10 г/м2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течние нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводящие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом.

Со стороны дыхательной системы: интерстециальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызвать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необраттимый характер. У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию. У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако может наблюдаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступить лишь через несколько лет после прекращения лечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, редко – анафилактические реакции;возможна перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.

Прочие: синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ); приливы крови к коже лица или гиперемия лица, головная боль, повышенная потливость, развитие вторичных злокачественных опухолей.

Особые указания

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать разбавители, содержащие бензиловый спирт, т.к.возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС, нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7-12 дней после введения препарата. Уровень форменных элементов восстанавливается спустя 17-21 день. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5х10 9/л) и/или тромбоцитов – менее 100х10 9/л лечение необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие наиболее выражено (при дозах 180-270 мг/кг) в течение 4-6 дней.

В течение всего курса лечения рекомендуется переливать кровь (100-125 мл 1 раз в неделю). С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром (основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и применять уромитексан. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания. С целью ослабления диспептических явлений возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 сут. Частичная или полная алопеция, наблюдаемая во время лечения обратима и после завершения курса лечения нормальный рост волос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в кале или моче следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и др. повреждений, а также приема алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить по прошествии 3-12 мес после завершения последнего курса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи, (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др).

При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау – получение ложноположительных результатов.

Лекарственное взаимодействие

Эффект усиливают аминазин, трициклические антидепрессанты, барбитураты, теофиллин, хингамин, гормоны щитовидной железы, ослабляют (в т.ч. токсический) – глюкокортикоиды и хлорамфеникол. Др. миелотоксичные препараты, лучевая терапия, аллопуринол могут потенцировать угнетение функции костного мозга.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Может повышать (в результате угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени и нарушения образования тромбоцитов) или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия.

Ослабляет эффект (повышает концентрацию мочевой кислоты) противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Увеличивает кардиотоксичность цитарабина, адриамицина, рубромицина или доксорубицина, усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную сукцинилхолином. Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии, иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, меркаптопурин, муромонаб-CD3) – риск развития вторичных опухолей и инфекций, индукторы микросомальных ферментов печени – активность циклофосфамида (повышают образование алкилирующих метаболитов).

На фоне ловастатина у больных после трансплантации сердца повышается риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др. кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций симптоматическая терапия, в т.ч. назначение противорвотных средств при необходимости – переливание компонентов крови введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия (пиридоксин в/м 0,05 г и др.).

Условия хранения

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 10 °C.

Срок годности

2 года.