Виктрелис 200мг №336 капсулы

Description

Состав:

 
1 капсула содержит 200 мг боцепревира; целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Капсула: крышка содержит железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид, желатинкорпус: содержит железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид, желатин.

Белый или почти белый порошок в капсулах размера «0», которые состоят из корпуса желтоватого (of-white) непрозрачного цвета с кодом препарата ID «314», нанесенного красной краской, и желтовато-коричневой крышечки с логотипом, нанесенным красной краской.

Фармгруппа: 

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.

Фармдействие: 

Виктрелис является ингибитором протеазы NS3 вируса гепатита С (HCV). Ковалентно, но обратно он связывается с активным серина (Ser139) протеазы NS3 с помощью функциональной группы (альфа)-кетоамида, тормозя репликацию вируса в клетках-хозяевах, инфицированных HCV.Противовирусная активность в культуре клеток в биохимической пробе оценивали противовирусную активность боцепревира относительно медленного связывания ингибиторов протеазы NS3 в системе репликон HCV.

В пробе 72-часовой клеточной культуры значение ингибирующей концентрации IC50 и IC90 для боцепревира были примерно 200 нМ и 400 нМ соответственно. Снижение количества РНК репликон является первоочередной по времени лечения.

Лечение при IC90 течение 72 часов приводило к снижению уровня РНК репликон на 1 log. Продолжение лечения на 15-й день приводило к снижению уровня РНК репликон на 2 log.

Оценка различных комбинаций боцепревира и интерферона альфа-2b, которые дают 90% угнетение РНК репликон, показывало дополнительный эффект; свидетельство взаимодействия или антагонизма обнаружено не было.

Резистентность

Резистентность по Виктрелису определяли в биохимических пробах и пробах репликон. Действие Виктрелиса снижалась (в 2-10 раз) следующими основными устойчивыми аминокислотными мутантами, связанными с резистентностью (RAV): V36M, T54A, R155K и V170A. Потеря эффективности (более чем в 50 раз) наблюдалась с аминокислотными мутантами, связанными с резистентностью: A156T. Репликон, которые несут мутант A156T, менее жизнеспособны, чем репликон, которые несут другие RAV.

Многократный рост резистентности для двойных RAV примерно равен произведению показателей резистентности отдельных RAV. Объединенный анализ больных, ранее не лечившихся, и больных, предшествующее лечение которых оказалось неэффективным, которые в течение 4 недель получали пегинтерферон альфа-2b и рибавирин, после чего им дополнительно давали Виктрелис 800 мг 3 раза в сутки в фазе III исследований, показали , что на 15% больных появились RAV, которых не было в базовых показателях.

Анализ проб показал, что у 53% пациентов, принимавших Виктрелис, не достигших устойчивого вирусологического ответа, были обнаружены RAV, которых не было в базовых показателях. Чаще всего в этих больных выявлялись аминокислотные заместители V36M (61%), R155K (68%) у пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1а и T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) в пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1b.

У больных, принимавших Виктрелис, чувствительность к интерферону (что определялось снижением на ? 1-log10 вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения) связывали с выявлением меньшего количества RAV, причем среди этих больных RAV имели 6%, а среди больных с снижением вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения <1-log10 RAV имели 41%.

У больных, принимавших Виктрелис и не достигших устойчивого вирусологического ответа и которым проводили анализ проб на RAV в период после определения базовых показателей, чувствительность к интерферону связывали с выявлением меньшего количества RAV, причем среди этих больных RAV имели 31%, а среди больных со снижением вирусной нагрузки на 4-й неделе лечения <1-log10 RAV имели 68%. Не похоже, что наличие RAV в базовых показателях было заметно связано с ответом на лечение у больных, получавших тройную комбинацию.

Данные исследования непрерывного длительного наблюдения за пациентами, не достигших устойчивого вирусологического ответа при средней продолжительности наблюдения в течение примерно 2 лет, показывают, что RAV могут вернуться к состоянию, которое было к мутации.

Фармакокинетика

Боцепревир поглощался после приема со средним значением Tmax 2 часа. AUC, Cmax и Cmin устойчивого состояния увеличивались не совсем пропорционально дозам, а отдельные уровни взаимодействия существенно перекрывались при 800 мг и 1200 мг, показывая меньшее поглощение при более высоких дозах.

Накопление является минимальным, и фармакокинетический устойчивое состояние достигается после примерно 1 дня приема препарата 3 раза в сутки.

У здоровых добровольцев, получавших только боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, влияние препарата характеризовался следующими показателями: AUC (т) 6147 нг-г/мл, Cmax 1913 нг / мл Cmin 90 нг / мл. Результаты фармакокинетического исследования были одинаковыми для здоровых добровольцев и HCV-инфицированных пациентов.

Абсолютная биодоступность Виктрелису не была изучена

Виктрелис следует применять с пищей. При таком приеме по 800 мг 3 раза в сутки еда улучшала экспозицию боцепревиру на 60% по сравнению с приемом натощак. Биодоступность боцепревира была аналогична независимо от типа пищи (например, с высоким или низким содержанием жира) и был ли прием препарата сделан за 5 минут до еды, во время еды или сразу после еды.

Распределение

Боцепревир имеет средний объем распределения (Vd / F) примерно 772 л при достижении равновесной концентрации. После приема однократной дозы препарата 800 мг связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 75%. Боцепревир принимают в виде смеси примерно двух равных частей диастереомеры, быстро взаемоковертуються в плазме крови. Соотношение диастереомеры составляет 2:1, причем доминирующий диастереомеры фармакологически активный, а другой диастереомеры – неактивен.

Метаболизм

Исследования in vitro показывают, что боцепревир, в первую очередь, метаболизируется с участием Альда-кеторедуктазы в метаболиты с восстановленными кетонами, которые не имеют активности в отношении вируса гепатита С. После перорального приема 800 мг боцепревиру, меченного 14C, наиболее циркулирующими в крови метаболитами была диастереомерна смесь метаболитов с восстановленными кетонами, экспозиция которых превышала экспозицию боцепревиру примерно в 4 раза.

Выведение

Боцепревир выделяется из плазмы крови со средним полураспада (t ?) примерно 3,4 часа. Средний общий клиренс (CL / F) боцепревира из организма составляет около 161 л / ч. После перорального приема 800 мг 14C-меченного боцепревира примерно 79% дозы было выделено с калом и 9% – с мочой. Эти данные показывают, что боцепревир выделяется преимущественно через печень.

Показания

Виктрелис (Боцепревир) показан для лечения хронического гепатита С в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, у взрослых пациентов (18 лет и старше) с первым генотипом вируса и компенсированным заболеванием печени, включая цирроз печени, ранее не получавших лечения или тех, кто не ответил на предыдущую терапию интерфероном и рибавирином.

Виктрелис не должен использоваться в качестве монотерапии, а только в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином.

Категория действия на плод

Данные о влиянии Виктрелиса на фертильность у людей отсутствуют. Фармакодинамические и токсикологические данные, полученные при опытах на животных, свидетельствуют о влиянии Виктрелиса на фертильность, который был обратным.

Исследования по применению Виктрелиса у беременных женщин не проводились, поэтому препарат противопоказан в период беременности. Женщины репродуктивного возраста во время применения препарата обязательно должны пользоваться эффективными противозачаточными средствами.

Боцепревир экскретируется в грудное молоко, поэтому исключать риск влияния препарата на новорожденных и детей грудного возраста нельзя. Из-за вероятности нежелательных реакций у младенцев перед началом лечения кормление грудью следует прекратить.

Противопоказания

Чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Аутоиммунный гепатит.

Совместное применение с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A4 / 5 и с повышенной концентрацией в плазме которых связывают тяжелые и / или опасные для жизни явления: мидазолам и триазолам, бепридил, пимозид, лумефантрин, галофантрин, ингибиторы тирозинкиназы, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи.

Дозирование

Лечение Виктрелисом должен проводить врач, имеющий опыт лечения гепатита С.

Дозировка:

Виктрелис применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Доза Виктрелиса составляет 800 мг (четыре капсулы по 200 мг) три раза в день (каждые 7 – 9 часов) во время еды. Дозировка может отличаться для различных групп пациентов, например, пациентов с циррозом печени.

Максимальная доза – 2400 мг.

Прием препарата без пищи может приводить к уменьшению его эффективности.

Схема применения Виктрелиса в составе комбинированной терапии у больных без цирроза печени, ранее не получавших лечения, частично ответивших или получивших рецидив при прохождении предыдущей терапии интерфероном и рибавирином.

Начало терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 4 недель (недели лечения 1-4).

Добавление Виктрелиса 800 мг (четыре капсулы 200 мг) три раза в день (каждые 7-9 часов) совместно с пегинтерфероном альфа и рибавирином режим после 4 недель лечения. На основании ответа пациента на лечение (исчезновение HCV-RNA и на 8-й, 12-й и 24й неделе лечения), определяется продолжительность лечения

Все пациенты с циррозом и пациенты с нулевым ответом

Рекомендуемая продолжительность терапии – 48 недель: 4 недели терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином + 44 недели терапии пегинтерфероном альфа, рибавирином и Виктрелисом (см. правила приостановления терапии, таблица 1). Терапия пегинтерфероном альфа, рибавирином и Виктрелисом после первых 4 недель терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином должна длиться не менее 32 недель. При условии увеличения риска побочных эффектов Виктрелиса (чаще – анемии) и если пациент плохо переносит терапию, необходимо рассмотреть возможность приема только пегинтерферона альфа и рибавирина в течение последних 12 недель лечения. Если пациент пропустил прием дозы и до приема следующей остается менее 2 часов, пропущенную дозу следует отменить. Если пациент пропустил прием дозы и до приема следующей остается более 2 часов, пропущенную дозу следует принять во время еды и восстановить обычную схему приема.

Снижение дозы

Уменьшение дозы Виктрелиса не рекомендуется. Если у пациента имели место серьезные побочные реакции, связанные с пегинтерфероном альфа и / или рибавирином, дозы этих препаратов необходимо снизить (см. инструкции для медицинского применения этих препаратов). Виктрелис не должен назначаться при отсутствии приема пегинтерферона альфа и рибавирина.

Специальные группы больных

Пациентам с почечной и / или печеночной недостаточностью любой степени тяжести проводить коррекцию дозы не требуется. Виктрелис не исследовался у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Побочное действие

Наиболее распространенными побочными реакциями при комбинированном лечении Виктрелисом и пегинтерфероном альфа и рибавирином были слабость, анемия, тошнота, головная боль. Наиболее частой причиной снижения дозы была анемия, которая встречалась чаще у пациентов, которые применяли Виктрелис в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, чем у тех, кто принимал пегинтерферон альфа-2b и рибавирин отдельно.

Побочные реакции, приведенные в таблице 2, можно классифицировать на следующие категории по частоте: очень часто ( ≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до <1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 до <1/100) , редко ( ≥ 1/10 000 до <1/1000).

Передозировка

Суточная доза 3600 мг, которую принимали здоровые добровольцы в течение 5 дней, не вызвала нежелательных эффектов. Специальный антидот не предусмотрен. Лечение при передозировке должно состоять из общих поддерживающих средств, включающие контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за клиническим состоянием больного.

Взаимодействие

Виктрелис является мощным ингибитором CYP3A4 / 5. Лекарственные препараты, которые изначально метаболизувались ферментом CYP3A4 / 5, могли бы иметь большее влияние при приеме Виктрелиса, который может усилить или продлить терапевтическое воздействие и побочные эффекты (см. таблицу 3). Виктрелис не подавляет и не индуцирует другие ферменты CYP450. Препарат частично метаболизируется ферментом CYP3A4 / 5. Совместное применение Виктрелиса с лекарственными средствами, которые индуцируют или подавляют CYP3A4 / 5, может усиливать или ослаблять действие Виктрелиса.

Виктрелис в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином противопоказан при совместном приеме с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A4 / 5, и с повышенной концентрацией в плазме крови которых связывают тяжелые и / или опасные для жизни состояния, это: пероральные мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, ергоновин, эрготамин, метилергоновин).

Особые указания

Анемия

Терапия пегинтерфероном альфа и рибавирином может вызвать анемию на 4-й неделе лечения. Дополнение двойной терапии Виктрелисом ассоциировано с дополнительным снижением концентрации гемоглобина до 1 г / дл на 8-й неделе. Таким образом, до начала лечения, на 4-м и 8-й неделе и в дальнейшем нужно тщательно мониторировать анализ крови. Если концентрация гемоглобина в сыворотке крови ниже 10 г / дл (или 6,2 ммоль / л), нужно корректировать анемию.

Проверка уменьшение дозы и / или приостановление приема рибавирина приведены в инструкции на рибавирин.

Нейтропения

Дополнение терапии Виктрелисом может приводить также к нейтропении, степень тяжести которой больше, чем при применении пегинтерферона альфа-2b и рибавирина. Большая частота инфекций, угрожающих жизни, наблюдалась при применении Виктрелиса, чем в контрольной группе. Контроль за количеством нейтрофилов должен проводиться в начале терапии и регулярно в процессе терапии. Быстрая оценка и лечение инфекции является рекомендованной.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов при приеме Виктрелиса тоже имела тенденцию к снижению по сравнению с пациентами, которые принимали двойную дозу препарата. Другие изменения лабораторных показателей касались повышения в крови пациентов триглицеридов, мочевой кислоты, общего холестерола.

Комбинированное применение пегинтерферона альфа-2а сравнению с пегинтерфероном альфа-2b

Комбинация Виктрелиса и пегинтерферона альфа-2а была ассоциирована с более высокой частотой возникновения нейтропении и инфекций.

Лекарственные средства, содержащие дроспиренон

Следует проявлять осторожность пациентам, принимающим препараты, содержащие дроспиренон, а также больным, которые принимают калийсберегающие диуретики, из-за возникновения гиперкалиемии. Для предотвращения этого необходимо рассмотреть возможность применения других контрацептивов.

Применение пациентам с нулевой ответом

Основываясь на данных ретроспективного анализа, проведенного на 4-й неделе у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2b и рибавирин, по сравнению с базисной линией, пациенты с нулевой ответом могут иметь некоторые положительные реакции при добавлении к терапии Виктрелиса .

Монотерапия ингибиторами HCV-протеазы

Исходя из результатов клинических исследований, применение Виктрелиса невозможно без комбинированной терапии вируса гепатита С через высокую вероятность увеличения резистентности. Неизвестно, какое влияние будет иметь лечения Виктрелисом на активность введенных после этого ингибиторов HCV протеазы, включая повторную терапию Виктрелисом.

Применение пациентам с ВИЧ-инфекцией

Безопасность и эффективность Виктрелиса в качестве монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С генотипа 1 не доказано у пациентов с ВИЧ-инфекцией и HCV. Клинические исследования продолжаются.

Применение пациентам с вирусным гепатитом В

Не изучалось.

Применение пациентам с трансплантатами органов.

Не изучалось

Применение пациентам с вирусным гепатитом С других генотипов

Не изучалось.

Аритмичные эффекты

Есть данные о риска удлинения интервала QT.

Применение больным с редкими наследственными расстройствами

Пациенты с редкими наследственными расстройствами в виде непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа, мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.

Пациенты пожилого возраста

Количество больных старше 65 лет, которые были включены в клинические исследования Виктрелиса, была недостаточной для определения разницы в дозировке. Опыт показывает отсутствие клинически значимой разницы между ответом пациентов пожилого возраста и молодых.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Определенные реакции при применении Виктрелиса в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином могут влиять на скорость реакции. Индивидуальный ответ на Виктрелис в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином может колебаться. Больных следует проинформировать о случаях слабости и головокружения (см. «Побочные реакции»).