Рапамун 1мг №100 таблетки

Description

Клинико-фармакологическая группа:

Иммунодепрессивный препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, треугольной формы, с маркировкой красного цвета “RAPAMUNE 1 mg”.

1 таб.

сиролимус

1 мг

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: сиролимуса наносистему дисперсную 150 мг/1 г (сиролимус 100% (активное вещество) – 1.02 мг, полоксамер 188 – 0.51 мг).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, макрогол 8000, магния стеарат, тальк, макрогол 20000, глицерил моноолеат (60%), глазурь фармацевтическая (шеллака раствор №4), кальция сульфат, целлюлоза микрокристаллическая, сахароза, титана диоксид, повидон K29-32, α-токоферола ацетат, воск карнаубский, чернила красные – опакод S-1-15095 (шеллака раствор около 45% (содержит 20% сложных эфиров) в этаноле, краситель железа оксид красный (E172), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, симетикон).

10 шт. – блистеры (3) – пачки картонные.
10 шт. – блистеры (10) – пачки картонные.

Описание

активных компонентов препарата «Рапамун»

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента – киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR – mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.

Режим поддерживающей терапии сиролимусом, без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследовании участвовали пациенты с аллогенным трансплантатом почки умершего или почки живого донора. Кроме того, в исследования были включены реципиенты с повторно пересаженными трансплантатами, у которых предыдущие трансплантаты выжили в течение, по крайней мере, 6 месяцев после трансплантации. Циклоспорин не отменяли у пациентов, перенесших острые отторжения трансплантата 3 степени по шкале Banff, или находившихся на диализе, или с содержанием сывороточного креатинина >400 мкмоль/л, или с почечной недостаточностью, не позволявшей отменить циклоспорин. Действие препарата у пациентов с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не было достаточно изучено в данном исследовании, что не позволяет рекомендовать приведенную схему лечения для этой группы пациентов.

Показания

— профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с ГКС и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 мес после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с ГКС только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Режим дозирования

Препарат назначают только для приема внутрь.

Рапамун следует постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи. Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась.

Терапию следует проводить под наблюдением врача-трансплантолога.

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу 6 мг, с последующим назначением 2 мг 1 раз/сут. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальная концентрация сиролимуса в крови составляла от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы ГКС и микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с ГКС. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной, либо невозможна длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном составляет не более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим терапии иммунодепрессантами.

Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в связи с замедленным клиренсом сиролимуса. Ударную дозу изменять не следует.

Мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса

У большинства пациентов, получавших Рапамун в дозе 2 мг через 4 ч после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 нг/мл до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).

Для оптимизации терапии требуется мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема; (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.

Чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса Рапамун следует принимать через постоянные интервалы по отношению к циклоспорину, а именно через 4 ч после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы.

После начала лечения раствором Рапамуна пациент может продолжить терапию Рапамуном в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза Рапамуна не будет увеличена, то концентрация сиролимуса после отмены циклоспорина уменьшится. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессивном действии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза – текущая поддерживающая доза). Максимальная суточная доза Рапамуна составляет 40 мг. Если рассчитанная суточная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, то ударную дозу следует разделить на 2 дня. Мониторинг минимальной концентрации сиролимуса рекомендуется, по крайней мере, в течение 3-4 дней после назначения ударной дозы.

После изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль концентрации сиролимуса в крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижение Css.

Расчет 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентрации сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены хроматографическими методами или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить коррекцию в соответствии с используемыми методами.

При подборе дозы препарата Рапамун следует ориентироваться не только на результаты мониторинга терапевтических концентраций, но и уделять особое внимание клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.

Побочное действие

Наиболее часто (>10%): тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боли в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня ЛДГ.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови. В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления разделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией препаратом Рапамун.

Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты. Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи.
Имеются сообщения о гепатотоксичности Рапамуна, риск которой может
возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в
крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным
исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в т.ч.
пневмонит и иногда облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией
и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при
неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших
иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена
Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального
легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения
минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации,
включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв
анастомозов.
У некоторых больных на фоне лечения Рапамуном наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.
У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.
В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой
фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на
фоне приема Рапамуна была выше (включая пневмонию, реакцию острого
отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход).

Противопоказания

— детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. При
беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда
предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения Рапамуном и
продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его
окончания.
Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком у человека.
Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном
грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с выраженным нарушением функции печени
поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в
связи с замедленным клиренсом сиролимуса. Ударную дозу изменять не
следует.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт
применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют
ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной
группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки
почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от
соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет.
Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в
возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали
результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18
до 65 лет.

Применение для детей

Противопоказано: детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные);

Особые указания

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском.
Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со
следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном,
микофенолатом мофетила, ГКС и цитотоксическими антителами. Комбинации
Рапамуна с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.
Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и ГКС в комбинации с
антителами к рецепторам интерлейкина-2 не рекомендуется при пересадке
почечного трансплантата de novo.
У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно
контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Учитывая удлиненный T1/2 препарата у этой категории больных
после изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна контроль
концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее
стабильного уровня
Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию
лимфомы и других злокачественных заболеваний, особенно кожи, может быть
следствием угнетения иммунной системы. Необходимо принимать меры
предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи:
ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с
помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным
эффектом.
В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно
повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. к инфекциям, вызываемым
условно патогенными микроорганизмами, вероятными последствиями являются
сепсис и летальный исход.
Поскольку не установлена безопасность и эффективность Рапамуна в
качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными
трансплантатами, препарат не рекомендуется применять у данных групп
пациентов.
В двух клинических исследованиях с участием пациентов с
трансплантатом печени de novo применение сиролимуса совместно с
циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты
тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере
трансплантата или летальному исходу.
Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на
фоне приема Рапамуна, особенно часто у пациентов, индекс массы тела
которых превышает 30 кг/м2 (лимфоцеле, расхождение краев раны).
Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у
пациентов с легочным трансплантатом de novo, в большинстве случаев с
летальным исходом, при применении сиролимуса в составе
иммунодепрессивной терапии.
У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в
частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и
экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у
детей и взрослых).
При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие как
анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит,
ангионевротический отек и васкулит.
Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii
у пациентов, не получавших антимикробную профилактику. В связи с этим, в
течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить
антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.
В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.
Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось
повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых
случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие
Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной
гиперлипидемии. В случае, если гиперлипидемия установлена, следует
принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и
прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением
иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о
продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжелой стойкой
гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного
вида терапии.
Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами
ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в
комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо
наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и
других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому
применению этих лекарственных средств.
При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходим
мониторинг функции почек. Следует иметь в виду, что для пациентов с
повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы
лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при
одновременном назначении с другими лекарственными средствами,
неблагоприятно влияющими на функцию почек.
У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином более 3
месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и
более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами
контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и
азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался
более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень
клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать
циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не
рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве
поддерживающей терапии.
Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.
Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность
вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун,
вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном
следует избегать применения живых вакцин.
Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и
лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе
отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы,
непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы,
непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить
соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун таблетки
на Рапамун раствор для приема внутрь.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Передозировка

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна.
Симптомы в основном совпадают с побочными реакциями. У одного
пациента, принявшего Рапамун в дозе 150 мг, наблюдалась фибрилляция
предсердий.
Лечение: проведение симптоматической терапии. Учитывая малую
растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с
эритроцитами, предполагается, что сиролимус не может быть в существенных
количествах удален из организма с помощью диализа.

Лекарственное взаимодействие

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному
метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус
является субстратом для локализующегося в тонком кишечнике
Р-гликопротеина, при участии которого осуществляется выведение многих
лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки,
способны влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение.
Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин
или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к
повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или
рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не
рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами
или ингибиторами CYP3A4.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значительно повышает скорость и степень
всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5
мг через 2 ч и 10 мг через 4 ч после назначения циклоспорина А в дозе
300 мг в форме микроэмульсии приводил к увеличению AUC сиролимуса
приблизительно до 183%, 141% и 80% соответственно. Результат действия
циклоспорина А проявлялся и в увеличении Cmax и Tmax сиролимуса
в крови. При применении сиролимуса за 2 ч до приема микроэмульсии
циклоспорина А не отмечалось никакого влияния на AUC и Cmax сиролимуса
в крови. У здоровых добровольцев, получавших сиролимус в однократной
дозе одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, или с 4-часовым
интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется
назначать Рапамун через 4 ч после приема микроэмульсии циклоспорина.
При многократном приеме рифампицина (индуктор CYP3A4) наблюдалось
снижение концентрации сиролимуса в крови после однократного приема
Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь. Рифампицин
увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5.5 раз и уменьшал AUC
сиролимуса и Cmax приблизительно на 82% и 71% соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.
Повторный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) значительно изменял
скорость, степень всасывания и биодоступность сиролимуса, о чем
свидетельствовало 4.4-, 1.4- и 10.9-кратное увеличение соответственно Cmax, Tmax и AUC . Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.
При совместном применении у здоровых добровольцев сиролимуса в дозе 2
мг однократно и вориконазола (ингибитор CYP3A4) внутрь по 400 мг каждые
12 часов в 1 день, затем по 100 мг каждые 12 ч в течение 8 дней,
отмечалось в среднем 7-кратное повышение Cmax и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.
При одновременном приеме Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для
приема внутрь и дилтиазема в дозе 120 мг биодоступность сиролимуса
значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC
сиролимуса увеличивались соответственно в 1.4, 1.3 и 1.6 раз. Сиролимус
не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов
дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема
необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при
необходимости корректировать дозу препарата.
При назначении верапамила (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и
сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень
всасывания обоих соединений значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 2.3, 1.1 и 2.2 раза. Значения Cmax и AUC S-(-)верапамила в плазме увеличивались в 1.5 раза, a Tmax уменьшалось
на 24%. Следует контролировать концентрацию сиролимуса в крови и, при
необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.
При назначении эритромицина (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и
сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень
всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 4.4, 1.4 и 4.2 раза. Cmax, Tmax
и AUC эритромицина в плазме увеличивались соответственно в 1.6, 1.3 и
1.7 раза. Следует контролировать концентрацию сиролимуса и, при
необходимости, снижать дозы обоих препаратов.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического
взаимодействия между сиролимусом и пероральным контрацептивом,
содержащим 300 мкг норгестрела/30 мкг этинилэстрадиола. Хотя результаты
исследования взаимодействия Рапамуна в однократной дозе и перорального
контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического
взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить
возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на
эффективности перорального контрацептива.
Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 способны замедлять метаболизм
сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови, например,
блокаторы кальциевых каналов (никардипин), противогрибковые средства
(клотримазол, флуконазол), антибиотики (тролеандомицин), а также
бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз.
Индукторы CYP3A4 способны ускорять метаболизм сиролимуса и снижать
концентрацию сиролимуса в крови (например, зверобой продырявленный,
противосудорожные средства – карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов
микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo
маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть
значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических
дозах. Ингибиторы P-гликопротеина могут уменьшать высвобождение
сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его
концентрации в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм, поэтому его не следует употреблять во время приема Рапамуна.
Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с
желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд,
метоклопрамид.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического
взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином,
глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и
триметопримом/сульфаметоксазолом.
При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина
возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/тромботической
тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии,
индуцируемых ингибиторами кальциневрина.
В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от
света месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности

– 2 года.

Лекарственное взаимодействие

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному
метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус
является субстратом для локализующегося в тонком кишечнике
Р-гликопротеина, при участии которого осуществляется выведение многих
лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки,
способны влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение.
Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин
или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к
повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или
рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не
рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами
или ингибиторами CYP3A4.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значительно повышает скорость и степень
всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5
мг через 2 ч и 10 мг через 4 ч после назначения циклоспорина А в дозе
300 мг в форме микроэмульсии приводил к увеличению AUC сиролимуса
приблизительно до 183%, 141% и 80% соответственно. Результат действия
циклоспорина А проявлялся и в увеличении Cmax и Tmax сиролимуса
в крови. При применении сиролимуса за 2 ч до приема микроэмульсии
циклоспорина А не отмечалось никакого влияния на AUC и Cmax сиролимуса
в крови. У здоровых добровольцев, получавших сиролимус в однократной
дозе одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, или с 4-часовым
интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется
назначать Рапамун через 4 ч после приема микроэмульсии циклоспорина.
При многократном приеме рифампицина (индуктор CYP3A4) наблюдалось
снижение концентрации сиролимуса в крови после однократного приема
Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь. Рифампицин
увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5.5 раз и уменьшал AUC
сиролимуса и Cmax приблизительно на 82% и 71% соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.
Повторный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) значительно изменял
скорость, степень всасывания и биодоступность сиролимуса, о чем
свидетельствовало 4.4-, 1.4- и 10.9-кратное увеличение соответственно Cmax, Tmax и AUC . Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.
При совместном применении у здоровых добровольцев сиролимуса в дозе 2
мг однократно и вориконазола (ингибитор CYP3A4) внутрь по 400 мг каждые
12 часов в 1 день, затем по 100 мг каждые 12 ч в течение 8 дней,
отмечалось в среднем 7-кратное повышение Cmax и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.
При одновременном приеме Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для
приема внутрь и дилтиазема в дозе 120 мг биодоступность сиролимуса
значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC
сиролимуса увеличивались соответственно в 1.4, 1.3 и 1.6 раз. Сиролимус
не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов
дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема
необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при
необходимости корректировать дозу препарата.
При назначении верапамила (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и
сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень
всасывания обоих соединений значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 2.3, 1.1 и 2.2 раза. Значения Cmax и AUC S-(-)верапамила в плазме увеличивались в 1.5 раза, a Tmax уменьшалось
на 24%. Следует контролировать концентрацию сиролимуса в крови и, при
необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.
При назначении эритромицина (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и
сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень
всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 4.4, 1.4 и 4.2 раза. Cmax, Tmax
и AUC эритромицина в плазме увеличивались соответственно в 1.6, 1.3 и
1.7 раза. Следует контролировать концентрацию сиролимуса и, при
необходимости, снижать дозы обоих препаратов.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического
взаимодействия между сиролимусом и пероральным контрацептивом,
содержащим 300 мкг норгестрела/30 мкг этинилэстрадиола. Хотя результаты
исследования взаимодействия Рапамуна в однократной дозе и перорального
контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического
взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить
возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на
эффективности перорального контрацептива.
Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 способны замедлять метаболизм
сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови, например,
блокаторы кальциевых каналов (никардипин), противогрибковые средства
(клотримазол, флуконазол), антибиотики (тролеандомицин), а также
бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз.
Индукторы CYP3A4 способны ускорять метаболизм сиролимуса и снижать
концентрацию сиролимуса в крови (например, зверобой продырявленный,
противосудорожные средства – карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов
микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo
маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть
значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических
дозах. Ингибиторы P-гликопротеина могут уменьшать высвобождение
сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его
концентрации в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм, поэтому его не следует употреблять во время приема Рапамуна.
Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с
желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд,
метоклопрамид.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического
взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином,
глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и
триметопримом/сульфаметоксазолом.
При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина
возможно повышение риска гемолитико-уремическго синдрома/тромботической
тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии,
индуцируемых ингибиторами кальциневрина.
В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.