Инвокана 300мг №30 таблетки

Description

Торговое название препарата
— Инвокана

Международное непатентованное наименование
— канаглифлозин

Лекарственная форма

— таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 100 мг, содержится:
Активное вещество:
102,0 мг канаглифлозина гемигидрата, что эквивалентно 100,0 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая 39,26 мг, лактоза безводная 39,26 мг, кроскармеллоза натрия 12,00 мг, гипролоза 6,00 мг, магния стеарат 1,48 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): краситель Опадрай II 85F92209 желтый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 40,00%, титана диоксид 24,25%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%, железа оксид желтый (Е172) 0,75%) — 8,00 мг.
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 300 мг, содержится:
306,0 мг канаглифлозина гемигидрата, что эквивалентно 300,0 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая 117,78 мг, лактоза безводная 117,78 мг, кроскармеллоза натрия 36,00 мг, гипролоза 18,00 мг, магния стеарат 4,44 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): краситель Опадрай II 85F18422 белый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 40,00% титана диоксид 25,00%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%) — 18,00 мг.

Описание

Дозировка 100 мг: капсулообразные таблетки*, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «100».
*На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Дозировка 300 мг: капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «300».

Фармакотерапевтическая группа

— гипогликемическое средство для перорального применения — ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа.
Код АТХ — A10BX11

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрий-глюкозный котранспортер 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.
Канаглифлозин является ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического артериального давления; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.
В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного транспортера SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.
Фармакодинамические эффекты
В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2 типа, почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение почечного порога для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 мг до 300 мг 1 раз в день пациентами с сахарным диабетом 2 типа в течение 16 дней снижение почечного порога для глюкозы и увеличение выведения глюкозы почками было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависимо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.
Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом 2 типа вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.
В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг максимальная концентрация канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1,4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день.
Гликемия натощак
В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от -1,2 ммоль/л до -1,9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -1,9 ммоль/л до -2,4 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Постпрандиальная гликемия
В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от -1,5 ммоль/л до -2,7 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -2,1 ммоль/л до -3,5 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиальной гликемии.

Функция бета-клеток
Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B) и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.
Фармакокинетические свойства
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых субъектов сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение Tmax) достигается через 1–2 часа. Плазменные Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) составил 10,6 часа и 13,1 часа при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг один раз в сутки.
Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.

Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.

Распределение
Средний объем распределения канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых лиц составил 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм
O-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).

Выведение
После приема однократной дозы 14С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41,5%, 7,0% и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита, соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1,30 до 1,55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после внутривенного введения.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная недостаточность не влияла на Cmax канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 15%, 29% и 53% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.
Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, пациентам, находящимся на диализе, так как не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов. Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.
Пациенты с нарушением функции печени
После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени легкой степени тяжести) показатели Cmax и AUC ∞ повышались на 7% и 10%, соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11%, соответственно, у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.
Дети (<18 лет)
Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей, не проводились.
Другие группы пациентов
Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.

Показания

Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве:
Монотерапии
В составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

Противопоказания

Гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Период грудного вскармливания
Противопоказано применение канаглифлозина женщинам в период грудного вскармливания, поскольку, согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.

Способ применения и дозы

Канаглифлозин рекомендуется принимать внутрь один раз в день, желательно до завтрака.
Взрослые ( ≥18 лет)
Рекомендуемая доза канаглифлозина составляет 100 мг или 300 мг один раз в день; прием предпочтительно осуществлять до завтрака.
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.
Канаглифлозин обладает мочегонным действием. У пациентов, получавших диуретики, у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2] или пациентов в возрасте ≥ 75 лет отмечалось более частое развитие нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия). Таким образом, у этих пациентов рекомендуется применение канаглифлозина в начальной дозе 100 мг один раз в день. У пациентов с признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином. У пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг с хорошей переносимостью, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако, не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.
Особые категории пациентов
Дети до 18 лет
Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей не изучались.
Пожилые пациенты
Пациентам в возрасте ≥ 75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг один раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2), корректировки дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется применение препарата в начальной дозе 100 мг один раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2), терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)
Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (3A4, 2C9, 2C19, 2B6 и 1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1A2, 2A6, 2С19, 2D6 или 2Е1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих лекарственные средства, и лекарственных переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.
Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома P450 маловероятно.
Действие других лекарственных средств на канаглифлозин
Клинические данные указывают, что риск значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами низок.
Препараты, индуцирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) и лекарственные переносчики
Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в том числе UGT1A9, UGT2B4, P-gp, и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, ритонавира) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина HbA1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг один раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг один раз в день, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии.
Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) и лекарственные переносчики
Пробенецид: Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом, неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGT1A9 и MRP2, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина.
Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.
Циклоспорин: Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином, ингибитором P-гликопротеина (P-gp), CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в том числе MRP2, не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных «приливов» при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp.
Таблица 1:
Влияние совместного применения препаратов на экспозицию канаглифлозина

Сопутствующие препараты

Доза сопутствующих препаратов1

Доза канаглифлозина1

Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него)
Отсутствие эффекта = 1,0

AUC2
(90% ДИ)

Сmax
(90% ДИ)

В следующих случаях не требуется корректировки дозы канаглифлозина:

Циклоспорин

400 мг

300 мг один раз в день в течение 8 дней

1,23
(1,19–1.27)

1,01
(0,91–1,11)

Этинилэстрадиол и
левоноргестрел

0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела

200 мг один раз в день в течение 6 дней

0,91
(0,88–0,94)

0,92
(0,84–0,99)

Гидрохлоротиазид

25 мг один раз в день в течение 35 дней

300 мг один раз в день в течение 7 дней

1,12
(1,08–1,17)

1,15
(1,06–1,25)

Метформин

2000 мг

300 мг один раз в день в течение 8 дней

1,10
(1,05–1,15)

1,05
(0,96–1,16)

Пробенецид

500 мг два раза в день в течение 3 дней

300 мг один раз в день в течение 17 дней

1,21
(1,16–1,25)

1,13
(1,00–1,28)

Рифампицин

600 мг один раз в день в течение 8 дней

300 мг

0,49
(0,44–0,54)

0,72
(0,61–0,84)

1 Единичные дозы, если не указано иное
2 AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24 — для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.
Воздействие канаглифлозина на другие препараты
В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов [этинилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела], глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина, с учетом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).
Дигоксин: канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно вестись надлежащее наблюдение.
Таблица 2:
Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов
 

Сопутствующие препараты

Доза сопутствующих препаратов1

Доза канаглифлозина1

Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него)
Отсутствие эффекта = 1,0

AUC2
(90% ДИ)

Сmax
(90% ДИ)

В следующих случаях не требуется корректировки доз сопутствующих препаратов

Дигоксин

0,5 мг один раз в первый день, затем 0,25 мг один раз в день в течение 6 дней

300 мг один раз в день в течение 7 дней

дигоксин

1,20
(1,12–1,28)

1,36
(1,21–1,53)

Этинилэстрадиол и левоноргестрел

0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела

200 мг один раз в день в течение 6 дней

этинилэстрадиол

1,07
(0,99–1,15)

1,22
(1,10–1,35)

левоноргестрел

1,06
(1,00–1,13)

1,22 (1,11–1,35)

Глибенкламид

1,25 мг

200 мг один раз в день в течение 6 дней

глибенкламид

1,02
(0,98–1,07)

0,93
(0,85–1,01)

3-цисгидрокси-глибенкламид

1,01
(0,96–1,07)

0,99
(0,91–1,08)

3-трансгидрокси-глибенкламид

1,03
(0,97–1,09)

0,96
(0,88–1,04)

Гидрохлоротиазид

25 мг один раз в день в течение 35 дней

300 мг один раз в день в течение 7 дней

гидрохлоротиазид

0,99
(0,95–1,04)

0,94
(0,87–1,01)