Япония стала первой страной, где зарегистрирован персонализированный препарат энтректиниб (Rozlytrek™) компании «Рош»

• Первый одобренный в Японии препарат для терапии вне зависимости от локализации опухоли при наличии перестроек генов NTRK у взрослых и детей с местнораспространенными и метастатическими солидными опухолями.
• Энтректиниб зарегистрирован на основе данных исследования фазы II STARTRK-2, в котором применение препарата приводило к уменьшению размеров опухоли у более чем у половины пациентов с 10-ю различными типами солидных опухолей с перестройками генов NTRK, в том числе с метастазами в центральную нервную систему.
• Энтректиниб также находится в процессе регистрации в Японии для лечения немелкоклеточного рака легкого с перестройками гена ROS1.

Москва, 25 июня 2019 года — Компания «Рош» сообщила, что Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) одобрило энтректиниб (Rozlytrek™) для лечения взрослых и детей с местнораспространенными рецидивирующими солидными опухолями с перестройками генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK). Энтректиниб — первый одобренный в Японии препарат для терапии вне зависимости от локализации опухоли. Энтректиниб показан при наличии перестроек генов NTRK, обнаруживаемых в ряде трудноизлечимых солидных опухолей, включая рак поджелудочной, щитовидной, слюнной и молочной желез, колоректальный рак и рак легкого[1]. MHLW присвоило энтректинибу статусы «Сакигакэ» («Пионер») и орфанного препарата[2].

Энтректиниб также проходит рассмотрение заявки на регистрацию в Японии для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с перестройками гена ROS1[3].

«Сегодняшняя регистрация энтректиниба представляет собой новую главу в персонализированной медицине, когда применение передовых методов диагностики позволяет создавать точечно действующие препараты, которые нацелены на лечение рака на основе его молекулярных драйверов, а не локализации в организме, — говорит д-р Сандра Хорнинг, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов “Рош”. — Мы гордимся, что благодаря этим новым подходам к лечению находимся в авангарде персонализированной медицины и рассчитываем на сотрудничество с регулирующими органами по всему миру, чтобы энтректиниб стал доступен как можно быстрее наибольшему числу онкологических пациентов с перестройками генов NTRK или ROS1».

Одобрение было получено на основе данных исследований фазы II STARTRK-2, фазы I STARTRK-1 и фазы I ALKA-372-001, а также данных исследования фазы I/II STARTRK-NG у детей и подростков. Результаты показали, что:

• В исследовании фазы II STARTRK-2 энтректиниб уменьшил объем опухоли более чем у половины пациентов (частота объективных ответов [ЧОО] = 56,9%) с солидными опухолями с перестройками генов NTRK. Объективные ответы на терапию наблюдались в 10 различных типах солидных опухолей (медиана длительности ответа [ДО] = 10,4 месяца), в том числе у пациентов с метастазами в ЦНС и без них в начале исследования.
  • Важно отметить, что более чем у половины участников исследования энтректиниб также привел к уменьшению размеров метастазов в головном мозге (интракраниальный ответ [IC] ORR = 50,0%).[4]
• В исследовании STARTRK-NG энтректиниб также уменьшил размер опухолей у детей и подростков с перестройками генов NTRK, включая пациентов с первичными опухолями ЦНС[5].
• Наиболее часто встречающиеся побочные реакции включали запор, изменение вкусовых ощущений, диарею, головокружение, усталость, отек, набор веса, анемию, повышение уровня креатинина в крови, одышку и тошноту[6].

Тестирование на наличие перестроек генов NTRK — единственный способ определить пациентов, которым показано лечение препаратом энтректиниб. «Рош» использует свой опыт в разработке персонализированных лекарственных препаратов и передовой диагностики совместно с компанией Foundation Medicine, чтобы помочь выявить людей с перестройками генов NTRK.

О результатах клинических исследований  

Пакет данных для первого рассмотрения заявки на регистрацию энтректиниба включает в себя результаты исследований фазы II STARTRK-2, фазы I STARTRK-1 и фазы I ALKA-372-001. Кроме того, в досье были включены данные исследования фазы I/II STARTRK-NG у детей и подростков. В исследованиях приняли участие пациенты из 15 стран и более чем из 150 центров клинических исследований. Типы опухолей, анализируемых в ходе исследований, включали в себя рак молочной железы, холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной и поджелудочной желез, саркомы и рак щитовидной железы[7].

• STARTRK-2 — это глобальное, многоцентровое, открытое корзинное исследование фазы II с участием пациентов с солидными опухолями с перестройками генов NTRK 1/2/3, ROS1 или ALK. Первичной конечной точкой является частота объективных ответов (ЧОО), а вторичной конечной точкой — длительность ответа (ДО). Другие вторичные конечные точки включают в себя время до ответа, частоту клинической пользы, интракраниальный ответ, выживаемость без прогрессирования (ВБП), ВБП для опухолей центральной нервной системы и общую выживаемость (ОВ)[8].
• STARTRK-1 — это многоцентровое, открытое исследование фазы I с эскалацией дозы при непрерывной ежедневной схеме дозирования у пациентов из США и Южной Кореи, обладающих солидными опухолями со слиянием генов NTRK 1/2/3, ROS1 или ALK. В исследовании оценивали безопасность и переносимость энтректиниба при стандартной схеме повышения дозы и определяли рекомендуемую дозу для фазы II[9].
• ALKA-372-001 — это многоцентровое, открытое исследование фазы I с эскалацией дозы для прерывистой и непрерывной схемы приема энтректиниба у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями со слиянием генов тирозинкиназ TRKA/B/C, ROS1 или ALK в Италии[10].
• STARTRK-NG — это исследование фазы I/II с эскалацией дозы и терапией достигнутой дозой, в котором оценивалась безопасность и эффективность энтректиниба при отсутствии эффективного варианта терапии первой линии у детей и подростков с рецидивирующими или рефрактерными экстракраниальными солидными опухолями или первичными опухолями в ЦНС, как при наличии, так и отсутствии перестроек генов NTRK,ROS1 или ALK[11].

Об опухолях с перестройками генов NTRK

Онкологические заболевания со слиянием генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK) возникают, когда гены NTRK 1/2/3 объединяются с другими генами, что приводит к изменению белков TRK (TrKA/TrKB/TrKC), способных активировать сигнальные пути, связанные с пролиферацией при определенных видах опухолей. Перестройки генов NTRK не являются специфичными для гистологического типа или локализации опухоли. Это означает, что они могут присутствовать в солидных опухолях самых разных типов, включая рак молочной железы, холангиокарциному, колоректальный рак, гинекологические и нейроэндокринные опухоли, немелкоклеточный рак легкого, рак слюнной и поджелудочной желез, саркомы и рак щитовидной железы[12].

Об энтректинибе

Энтректиниб (RXDX-101, Rozlytrek™) — это пероральный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенных или метастатических солидных опухолей с перестройками генов NTRK 1/2/3. Он также проходит исследования для лечения опухолей с перестройками гена ROS1. Это селективный ингибитор тирозинкиназ TRK A/B/C и ROS1, активация которых способствует пролиферации при некоторых типах рака. Энтректиниб способен блокировать киназную активность белков ROS1 и TRK и приводить к гибели злокачественных клеток со перестройками генов ROS1 или NTRK[13].

Управление США по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) предоставило препарату энтректиниб статус «приоритетного рассмотрения» для применения при местнораспространенных или метастатических солидных опухолях с перестройками генов NTRK у взрослых пациентов и детей при наличии прогрессирования после предшествующей терапии или при отсутствии иных подходящих стандартных методов лечения, а также для лечения метастатического НМРЛ с перестройками гена ROS1. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставило препарату статус PRIME (программа ускоренной регистрации лекарственных средств), а Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии – статусы «Сакигакэ» («Пионер») и орфанного препарата[14].

1. Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.
2. F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
3. F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
4. F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
5. Robinson G, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors. American Society of Clinical Oncology; May 31-Jun 4, 2019; Chicago, USA. Abstract 10009.
6. F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
7. Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.
8. ClinicalTrials.gov. Basket Study of Entrectinib (RXDX-101) for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 (Trk A/B/C), ROS1, or ALK Gene Rearrangements (Fusions) (STARTRK-2). [Internet; cited 2019 May 23]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568267.
9. ClinicalTrials.gov. Study of Oral RXDX-101 in Adult Patients With Locally Advanced or Metastatic Cancer Targeting NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, or ALK Molecular Alterations. (STARTRK-1). [Internet; cited 2019 May 19]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02097810
10. F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
11. Robinson G, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors. American Society of Clinical Oncology; May 31-Jun 4, 2019; Chicago, USA. Abstract 10009.
12. Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.
13. Ahn M-J, Cho BC, Siena S, et al. Entrectinib in patients with locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8564. Rolfo, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.
14. F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.