Револейд 25мг №28 таблетки

Description

Фармакологическое действие:

Стимулятор гемопоэза. Тромбопоэтин – это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов. Он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Фармакокинетика:

Средние геометрические (доверительный интервал [ДИ] 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице.

Всасывание:

Элтромбопаг всасывается и достигает Cmax через 2-6 ч после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых с калом, было показано, что всасывание связанных с препаратом продуктов после его введения в однократной дозе 75 мг составило, по меньшей мере, 52%.

Распределение:

Связывание с белками плазмы человека высокое (>99.9%). Элтромбопаг является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не для Р-гликопротеина или прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (ОАТР1В1).

Метаболизм:

Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Метаболизируется преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным исследования у человека с препаратом, меченым радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% радиоактивного изотопа углерода в плазме. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности плазмы, образуются путем глюкуронизации и окисления.

Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20% дозы препарата метаболизируется путем окисления.

Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 – изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов ЖКТ.

Выведение:

Выводится преимущественно с калом (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество в моче отсутствует. В неизменном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. T1/2 элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях:

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым с нарушением функций почек. После введения элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции почек AUC элтромбопага уменьшалась на 32% (ДИ 90%: 63% снижение и 26% повышение); пациентам с умеренными нарушениями функции почек – на 36% (ДИ 90%: 66% снижение и 19% повышение); пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек – на 60% (ДИ 90%: 18% снижение, 80% снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

После введения внутрь элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции печени AUC0-∞ элтромбопага увеличивалась на 41% (ДИ 90%: 13% снижение, 128% увеличение); пациентам с умеренными нарушениями функции печени – на 93% (ДИ 90%: 19% снижение и 213% увеличение); пациентам с тяжелыми поражениями функции печени – на 80% (ДИ 90%: 11% снижение и 192% увеличение) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

У пациентов восточно-азиатской расы фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 – выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 – выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC0-∞ элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не восточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых субъектов (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC0-∞ элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция по массе тела не проводилась.

Показания к применению

препарата РЕВОЛЕЙД™:

— лечение тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой с целью снижения риска кровотечения, при недостаточной эффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии.

Побочное действие:

Очень часто (≥1/10): тошнота, диарея.

Часто (≥1/100 и < 1/10): сухость во рту, рвота, фарингит, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня АЛТ, АСТ, алопеция, сыпь, боль в пояснице, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия.

Противопоказания к применению препарата РЕВОЛЕЙД™:

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Применение препарата РЕВОЛЕЙД™ при беременности и кормлении грудью:

Эффекты препарата Револейд™ у беременных неизвестны.

Револейд™ должен применяться во время беременности лишь в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Лечение препаратом Револейд™ не рекомендовано женщинам в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для ребенка.

Применение при нарушениях функции печени:

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции печени.

Применение при нарушениях функции почек:

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции почек.

Применение у пожилых пациентов:

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.

Применение у детей

:

Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены.

Особые указания:

Эффективность и безопасность применения препарата Револейд™ для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.

Нарушения функции печени:

При применении препарата Револейд™ возможны нарушения лабораторных показателей функции печени. В клинических исследованиях отмечено повышение уровня АЛТ, ACT и непрямого билирубина. Эти явления носили по большей части легкий (1-2-й степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным двух плацебо-контролируемых исследований нежелательные явления в виде повышения уровня АЛТ были отмечены у 5.7% и 4% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно. Сывороточные уровни АЛТ, ACT и билирубина необходимо оценить до начала лечения препаратом Револейд™, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. Повторное исследование после выявления нарушений функциональных тестов печени проводят в течение 3-5 дней. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента его стабилизации, либо возвращения показателей к исходному уровню.

Лечение препаратом Револейд™ прекращают в случае увеличения уровня АЛТ (≥ 3-кратного увеличения ВГН) и наличия следующих признаков: прогрессирование повышения уровня АЛТ или его сочетание с повышением уровня прямого билирубина, либо его сочетание с клиническими симптомами поражения печени, либо признаками декомпенсации функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени Револейд™ следует назначать с осторожностью.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Тромботические/тромбоэмболические осложнения могут быть следствием очень значительного увеличения количества тромбоцитов. Пациентам с известными факторами риска тромботических/тромбоэмболических осложнений (таких как мутация V фактора Лейдена, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром) требуется особый контроль при назначении препарата Револейд™.

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом

После прекращения лечения препаратом Револейд™ у большинства пациентов уровень тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному уровню, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может вызвать кровотечение. Количество тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены препарата Револейд™ .

Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга

Агонисты рецептора тромбопоэтина, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Перед началом лечения элтромбопагом следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы элтромбопага ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение элтромбопагом и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза.

Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований

Имеется теоретическое предположение, что агонисты рецепторов тромбопоэтина могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических злокачественных опухолей, таких как миелодиспластический синдром (МДС). В клинических исследованиях у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, получавших плацебо и Револейд™ (n=493), различий в частоте малигнизации и частоте развития гематологических злокачественных опухолей не выявлено. Это подтверждено доклиническими исследованиями, где не выявлено пролиферации злокачественных клеток при совместной инкубации препарата Револейд™ с линиями клеток МДС, множественными линиями клеток лейкоза и линиями клеток солидных опухолей (кишечника, простаты, яичников и легких).

Катаракта

В токсикологических исследованиях препарата Револейд™ у грызунов выявлялась катаракта. Клиническое значение этих данных неизвестно. Рекомендуется плановый контроль пациентов на предмет развития катаракты.

Фоточувствительность:

Данные in vitro показали существующий риск появления фоточувствительности; вместе с тем, фототоксических реакций со стороны кожи или зрения in vivo не было.

У людей, получавших Револейд™, исследования реакции кожи на ультрафиолетовое излучение и лучи видимого спектра не проводились.

В качестве меры предосторожности пациенты, получающие Револейд™, должны избегать воздействия яркого солнечного света и/или ультрафиолетовых лучей либо использовать защитную одежду, солнцезащитные средства и солнечные очки.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по влиянию элтромбопага на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается. Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных эффектов препарата Револейд™.

Передозировка:

Симптомы: в ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 5000 мг элтромбопага. При этом отмечались следующие симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Количество тромбоцитов достигло 672 000/мкл на 18 день после приема указанной дозы с максимумом 929 000/мкл. Данные изменения были обратимыми.

Лечение: в случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для связывания и уменьшения всасывания элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение препаратом Револейд™ возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.

Лекарственное взаимодействие:

При совместном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина, а также проводить тщательный мониторинг. В клинических исследованиях препарата Револейд™ при сопутствующей терапии розувастатином было рекомендовано снижение дозы последнего на 50%. Сочетанный прием препарата Револейд™ и прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (ОАТР1В1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) требует осторожности.

Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага вследствие образования хелатных комплексов препарат следует принимать, по меньшей мере, за 4 ч до или после приема антацидов, молочных продуктов и веществ, содержащих поливалентные катионы (в т.ч. минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Прием препарата Револейд™ в однократной дозе 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жира и молочные продукты, уменьшает значение AUC0-∞ на 59% (ДИ 90%: 54%, 64%) и Cmax в плазме крови на 65% (ДИ 90%: 59%, 70%). Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, фруктовый сок, соевое молоко и крупу без добавок кальция, железа и магния, не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жира в пище.