Description
Состав
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
1 фл.
активное вещество:
иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий)
25 мг
вспомогательные вещества: глицин — 50 мг; натрия хлорид — 10 мг; маннитол — 50 мг
Описание
лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: кремово-белый порошок.
Фармакологическое действие
— иммунодепрессивное.
Фармакодинамика
Кроличий антитимоцитарный Ig человека представляет собой селективный иммуносупрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.
Механизм действия
Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является первичным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным Ig, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса.
Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплементзависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.
Кроличий антитимоцитарный Ig, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.
In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом ИЛ-2 и интерферона-γ и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством СD2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный Ig подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом посттранскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию ИЛ-2. In vitro препарат Тимоглобулин не активирует В-лимфоциты.
Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин, может быть объяснен следующими причинами:
– отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;
– антипролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.
При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% но сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40% пациентов к концу 3-го мес наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50% от начального уровня, однако снижение количества CD4-лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 мес, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, СD9 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 нед лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).
Фармакокинетика
После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего Ig в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (T1/2 — 2–3 сут). К концу 11-дневного курса лечения Cmin кроличьего Ig постепенно увеличивается и достигает 20–170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого Ig в крови. Тем не менее, у 80% пациентов кроличий Ig может обнаруживаться в плазме крови даже спустя 2 мес после окончания терапии.
Приблизительно у 40% пациентов в течение первых 15 сут после начала лечения препаратом Тимоглобулин происходит интенсивное образование антител к кроличьему Ig, что приводит к более быстрому снижению его Cmin в сыворотке крови.
Показания препарата Тимоглобулин
иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата;
профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии ГКС;
лечение апластической анемии.
Противопоказания
гиперчувствительность к белкам кролика или любому компоненту препарата;
наличие острых или хронических инфекций;
развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата Тимоглобулин.
С осторожностью: пациенты, которые ранее получали кроличьи Ig, т.к. имеется риск развития реакций по типу сывороточной болезни.
Применение при беременности и кормлении грудью
Поскольку проведенные исследования на животных недостаточны, и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат Тимоглобулин при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.
Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный Ig с грудным молоком. В связи с тем, что прочие Ig экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Тимоглобулин.
Побочные действия
Безопасность препарата Тимоглобулин изучена у 240 пациентов, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадке почки.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем нежелательным действиям, отмечавшимся в ходе этого исследования, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин.
Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции: часто — миалгия.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — злокачественные опухоли.
Нарушения со стороны сосудов: часто — гипотензия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — озноб.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — сывороточная болезнь.
Реакции на инфузию (РИ) и нарушения со стороны иммунной системы: РИ могут возникнуть на введение препарата Тимоглобулин
после 1-й или 2-й инфузии в ходе одного курса лечения. Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь и/или сильная головная боль. РИ препарата Тимоглобулин обычно легко выражены и быстро проходят, а также поддаются коррекции снижением скорости инфузии и/или соответствующей лекарственной терапией. Однако есть сообщения о развитии серьезных анафилактических реакций и в очень редких случаях (в отсутствие экстренной терапии таких пациентов эпинефрином (адреналином) — о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом. Сообщалось о РИ, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. О тяжелых и потенциально угрожающих жизни СВЦ сообщалось редко. В период постмаркетингового наблюдения отмечены редкие случаи тяжелого СВЦ, сопровождавшегося кардиореспираторной дисфункцией (включая гипотензию, острый респираторный дистресс синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть.
Постмаркетинговое наблюдение за препаратом зафиксировало сообщения о таких реакциях, как лихорадка, кожная сыпь, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможное развитие сывороточной болезни. Сывороточная болезнь может возникнуть в период от 5 до 15 дня после начала терапии препаратом Тимоглобулин. Симптомы обычно проходят сами или быстро устраняются введением ГКС.
Также сообщалось о таких местных нежелательных реакциях, как боль в месте введения и периферический тромбофлебит.
Нежелательные реакции, обусловленные иммуносупрессией: инфекции, рецидив инфекции и сепсис отмечались в случаях применения препарата Тимоглобулин в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. В редких случаях отмечалось развитие злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью, а также другими лимфомами и сóлидными опухолями.
Взаимодействие
Следует учитывать нежелательные реакции при использовании следующих комбинаций препарата Тимоглобулин с перечисленными ниже лекарственными препаратами.
– циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации;
– живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).
Кроличий антитимоцитарный Ig может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими Ig. Препарат Тимоглобулин, вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются Ig.
Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.
Несовместимость
Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «
Способ применения и дозы
».
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузий.
Приготовление инфузионного раствора
Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация Ig составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит.
Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления. Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы, может потребоваться проведение восстановления лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин.
После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют, и набранную таким образом суточную дозу препарата разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорида изотонический раствор для инъекций 0,9% или глюкозы 5% раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно — 50 мл/фл.).
Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата. Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики.
Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.
Препарат следует вводить медленно, в крупную вену через системный фильтр (0,2 мкм) для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата.
Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.
Кроличий антитимоцитарный Ig обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами.
До начала лечения рекомендуется провести предварительное в/в введение ГКС и антигистаминных препаратов.
Режим дозирования
Дозы препарата Тимоглобулин зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.
Иммуносупрессия при трансплантации органов
Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1–1,5 мг/кг/сут в течение 2–9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2–5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2–7,5 мг/кг — после пересадки сердца и 2–13,5 мг/кг — после пересадки других органов.
Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3–14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5–21 мг/кг.
Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»
После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять препарат Тимоглобулин в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1–4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5–10 мг/кг.
Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии ГКС
Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.
Лечение апластической анемии
2,5–3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5–17,5 мг/кг.
Коррекция дозы
При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся препарат Тимоглобулин, рекомендуется:
– уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50000 до 75000 клеток/мм3 или число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм3;
– приостановление лечения препаратом Тимоглобулин в случае развития персистируюшей тяжелой тромбоцитопении (<50000 клеток/мм3) или лейкопении (<2000 клеток/мм3).
Передозировка
Симптомы: при случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения.
Лечение: эти проявления обратимы и устраняются корректировкой дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному Ig не существует.
Особые указания
Препарат Тимоглобулин должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.
При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.
Подбор дозы для препарата Тимоглобулин, содержащего кроличий антитимоцитарный Ig, отличается от такового для других антитимоцитарных Ig (АТГ), т.к. белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.
Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть РИ. К тому же, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, ГКС и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.
В ходе терапии препаратом Тимоглобулин и после нее должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопеиии может уменьшаться при снижении дозы препарата.
Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоиифекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин с другими иммунодепрессивными препаратами.
В процессе производства кроличьих Ig используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса).
Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.
Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммунодефицита и анемии. Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших препарат Тимоглобулин.
Специальные рекомендации для проведения инфузии препарата Тимоглобулин
Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузии препарата Тимоглобулин (в частности — СВЦ) пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
Условия хранения
препарата Тимоглобулин
При температуре 2–8 °C (не замораживать). Транспортирование — при той же температуре. Допускается транспортирование при температуре 9–25 °C в течение 72 ч.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
препарата Тимоглобулин
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Reviews
There are no reviews yet.