Рапамун Сиролимус раствор для приема внутрь 1мг/мл 60мл Pfizer Inc

По 60 или 150 мл препарата во флаконы темного стекла. По 1 флакону в комплекте с 1 адаптером для шприца помещают в картонную пачку, которую в комплекте с 30 желтыми пластиковыми шприцами-дозаторами и колпачками к шприцам, 1 футляром для шприца вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь.

Состав

Активное вещество: сиролимус 1 мг/мл.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, фозал 50 ПГ (фосфатидилхолин, пропиленгликоль, моно- и диглицериды, этанол, жирные кислоты сои, аскорбил пальмитат).

Описание

Раствор от бледно-желтого до желтого цвета без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессивное средство.

Фармакодинамика

Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счёт блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимуссвязывается со специальным цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB- 12-сиролимус подавляет активацию фермента — киназы, который является мишенью для Рапамицина в организме млекопитающих (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.

Режим поддерживающей терапии сиролимусом, без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследовании участвовали пациенты с аллогенным трансплантатом почки умершего или почки живого донора. Кроме того, в исследования были включены реципиенты с повторно пересаженными трансплантатами, у которых предыдущие трансплантаты выжили в течение, по крайней мере, 6 месяцев после трансплантации. Циклоспорин не отменяли пациентам, перенесшим острые отторжения трансплантата 3-й степени по шкале Banff, или находившимся на диализе, или с содержанием креатинина в сыворотке >400 мкмоль/л, или с почечной недостаточностью, не позволявшей отменить циклоспорин. Пациенты с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не были достаточно изучены в данном исследовании, что не позволяет рекомендовать данную схему лечения для этой группы пациентов.

Фармакокинетика

После перорального приема Рапамун (сиролимус) быстро всасывается; при этом пиковая концентрация достигается приблизительно через один час после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно через два часа после повторного перорального приёма пациентами в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность Рапамуна при одновременном приеме с циклоспорином равняется приблизительно 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.

Период полувыведения при повторном пероральном приёме препарата больными в стабильном состоянии после пересадки почки составил 62 ±16 часов, а средние равновесные концентрации достигались через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммуносупрессивное действие Рапамуна. После однократного приёма [14С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2,2%) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11лет и 12 — 18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести (степень А или В по шкале Child-Pugh) средние значения AUC и Т1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженным нарушением функции печени оценку фармакокинетики сиролимуса не проводили.

В группе пациентов с различной функцией почек — от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

Показания

Рапамун предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только если циклоспорин будет постепенно отменен.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сиролимусу или другим компонентам препарата.

Детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел «Фармакокинетика»).

Беременность и лактация

Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. В период беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза явно перевешивает возможную опасность для плода.

Эффективные меры контрацепции необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать их в период лечения, а также в течение 12 недель после его прекращения.

Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Рапамун предназначен только для приема внутрь.

Терапия должна проводиться под наблюдением квалифицированного врача- трансплантолога.

Взрослые

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу Рапамуна, равную 6 мг, с последующим назначением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в цельной крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический анализ). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикоидов и микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150 — 400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в цельной крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический анализ). Рапамун следует принимать вместе с глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим иммунрсупрессии. 

Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет):

Опыт применения Рапамуна у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (п=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени и почек: см. раздел «Особые указания».

Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства:

У большинства пациентов, получавших 2 мг Рапамуна через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в цельной крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод).

Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в цельной крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) у пациентов с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема (см. раздел «Лекарственное и другие виды взаимодействий»); и/или (3) в случае резкого снижения дозировки или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.

Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приема циклоспорина. Рапамун нужно постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приёмами пищи. (см. раздел «Фармакокинетика»). В оптимальном случае подбор дозировки Рапамуна должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы. Пациенты могут быть переведены на таблетки после лечения раствором для приема внутрь на основе точного пересчета количества препарата «мг в мг». После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель.

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (по данным хроматографического анализа). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если дозировка Рапамуна не будет увеличена, концентрация сиролимуса после отмены циклоспорина снизится. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учётом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммуносупрессии в отсутствие циклоспорина (2- кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.

При необходимости корректировки дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза — текущая поддерживающая доза).

Максимальная дневная доза Рапамуна не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, ударную дозу следует разделить на 2 дня. Мониторинг минимальной концентрации сиролимуса рекомендуется, по крайней мере, в течение 3-4 дня после назначения ударной дозы.

Рекомендованные уровни минимальных суточных концентраций сиролимуса получены с помощью хроматографических методов. В клинической практике для определения концентрации сиролимуса в цельной крови используют как хроматографические, так и иммуноферментные методики. Результаты этих методов не взаимозаменяемы. Корректировку дозы следует осуществлять в соответствии с методом, использованным для определения минимальных концентраций сиролимуса.

Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Следует, также, принимать во внимание клинические симптомы, результаты гистологических исследований и лабораторные данные.

Циклоспорин, как и некоторые другие вещества лекарственного и нелекарственного происхождения может влиять на действие сиролимуса, подробнее см. раздел «Лекарственное и другие виды взаимодействий».

Побочные эффекты

Наиболее часто (у > 10% пациентов) наблюдали такие побочные явления, как тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня лактатдегидрогеназы.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления подразделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией Рапамуном.

Большинство пациентов получали иммуносупрессивную терапию, которая включала прием Рапамуна в комбинации с другими иммуносупрессорами.

Система органов	очень частые	частые (>1/100 до <	не частые	редкие (>1/10000
	(>Ю%)	1/10)	(>1/1000 до <	до < 1/1000)
			1/1000)
Инфекции и инвазии	Инфекции	Сепсис
	мочеполового	пневмония
	тракта	пиелонефрит простой герпес грибковые, вирусные и бактериальные инфекции (вызванные микобактериями, вирусом Эпштейна- Барр, цитомегаловирусом и вирусом опоясывающего лишая)
Опухоли		Рак кожи	Лимфома
доброкачественные,			/ посттрансплан-
злокачественные и			тационные
неспецифические			лимфопролиферат
(включая кисты и полипы)			ивные нарушения
Кроветворная и	Тромбоцитопения	Тромбогемолитическая	Панцитопения
лимфатическая	анемия	тромбоцитопеническая
система		пурпура
		гемолитико-
		уремический синдром

 

		лейкопения нейтропения
Гепатобилиарные расстройства		Повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT)
Иммунная система				Г иперчувстви- тельность, включая анафилактоид- ные/ анафилактичес­кие реакции, ангионевроти­ческий отек, эксфолиатив- ный дерматит, аллергический васкулит
Обмен веществ	Г иперхолесте- ринемия, гипертриглице- ридемия (гиперлипидемия) гипокалиемня, гипофосфатемия, гипергликемия
Сердечно­ сосудистые нарушения	Лимфоцеле	Тахикардия Тромбоз глубоких вен	Экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых) Легочная эмболия	Застой лимфы
Дыхательная система		Пневмонит. носовое кровотечение	Легочное кровотечение
Желудочно- кишечные нарушения	Боль в животе, диарея	Стоматит	Панкреатит
Кожа и подкожная клетчатка	Акне	Сыпь

 

Костно-мышечная система	Артралгия	Остеонекроз
Мочеполовая система		Протеинурия	Нефротический синдром
Организм в целом	периферические отеки	Замедленное заживление ран, отеки, повышение температуры выше 38°С
Лабораторные тесты	повышение уровня лактат дегидрогеназы	повышение уровня АЛТ и ACT

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, в особенности, протекающих с поражением кожи (см. раздел «Особые указания»).

Имеются сообщения о гепатотоксичности Рапамуна. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Описаны случаи осложненного заживления раны после трансплантации, включая расхождение фасций и разрыв анастомоза.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

Передозировка

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента принявшего 150 мг Рапамуна, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с побочными явлениями, перечисленными в разделе «Побочное действие». В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость Рапамуна в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что Рапамун не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.

Взаимодействие

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике Р- гликопротеина (P-gp), осуществляющего выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимусодновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин (субстрат для CYP3A4): Циклоспорин А значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 часа и 10 мг через 4 часа после назначения 300 мг микроэмульсии циклоспорина А приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизит 80%,

Соответственно. Эффект действия циклоспорина А проявился и в увеличении Сmах и Тmaxсиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 часа до назначения микроэмульсии циклоспорина А, не отмечалось никакого влияния на AUC и Cmax сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсией) или с 4 часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина.

Рифампицин (индуктор CYP3A4): Многократный приём рифампицина снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приёма 10 мг

Рапамуна, раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и Cmax, приблизительно на 82 и 71%, соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4): Повторный приём кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса: о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение, соответственно, Cmax, Tmax и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимусодновременно с кетоконазолом.

^ Вориконазол (ингибитор CYP3A4): При совместном применении у здоровых добровольцев сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 100 мг каждые 12 часов в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение Cmax и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимусодновременно с вориконазолом.

Дилтиазем (ингибитор CYP3A4): При одновременном приеме 10 мг Рапамуна в форме раствора для приема внутрь и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса увеличивались, соответственно, в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов-дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Верапамил (ингибитор CYP3A4): При назначении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих препаратов значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значение Cmax, и AUC S-(-) верапамила в плазме увеличивались в 1,5 раза, а Tmaxсокращалось на 24%. Необходимо контролировать концентрации сиролимуса и при необходимости соответствующим образом снижать дозы обоих лекарственных средств.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4): При назначении многократных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. Cmax, Tmax и AUC эритромицина в плазме увеличивались, соответственно, в 1,6, 1,3 и 1,7-раза. Необходимо контролировать концентрации сиролимуса и при необходимости соответствующим образом снижать дозы обоих лекарственных средств.

Пероральные контрацептивы: Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы Рапамуна с пероральным контрацептивом свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.

Другие возможные взаимодействия: Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови (например, блокаторы медленных кальциевых каналов:

никардипин; противогрибковые средства: клотримазол, флуконазол; антибиотики: тролеандомицин; и другие препараты: бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз).

Индукторы CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови, (например, лекарственное растение Зверобой продырявленный — Hyperisum perforatum;противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм и, следовательно, его не следует употреблять во время приема Рапамуна.

Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно- кишечными прокинетическими средствами такими как цизаприд, метоклопрамид.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/ сульфаметоксазолом.

При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/ тромбоцитопенической тромботической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

Особые указания

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском (см раздел «Фармакодинамика»).

Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном, микофенолата мофетилом, глюкокортикостероидами и цитотоксическими антителами. Комбинации Рапамуна с другими иммуносупрессивными препаратами изучены недостаточно.

Назначение сиролимуса, микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов в комбинации с антителами к IL-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном следует избегать применения живых вакцин.

Фармакокинетика Рапамуна в организме пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась. У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Нет необходимости в изменении дозировки у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе к инфекциям, вызванным условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и смертельный исход, отмечены в разделе «Побочное действие».

Поскольку безопасность и эффективность Рапамуна, в качестве иммуносупрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами не установлена, препарат не рекомендуется использовать у данных групп пациентов.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к гибели трансплантата или смерти.

У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы и экссудативный перикардит (включая гемо динамически значимые выпоты у детей и взрослых).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo легкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммуносупрессивной терапии.

При применении сиролимуса отмечались случаи реакций гиперчувствительности, такие, как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит, обусловленный повышенной чувствительностью.

Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробной профилактики. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.

Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемиия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином больше 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

^ Рекомендуется периодически контролировать концентрацию белка в моче.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Исследований по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

При хранении в холодильнике во флаконе с раствором может появиться незначительное помутнение. Если это произошло, необходимо оставить препарат на некоторое время при комнатной температуре, после чего осторожно взболтать. Наличие помутнения не влияет на качество препарата.

Срок годности

2 года в оригинальной упаковке.

30 дней после вскрытия флакона. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

---

Покупайте Рапамун Сиролимус раствор для приема внутрь 1мг/мл 60мл Pfizer Inc. Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Красноярск, Новосибирск, Самара, Тюмень, Челябинск, Саратов, Иркутск.

Наличие, цену проверяйте, нажимая кнопку «Подробнее / Узнать наличие и цену в центрах бронирования».