Уроки пандемии: как сохранить возможности медицины в условиях антибиотикорезистентности

Антимикробная резистентность – устойчивость микроорганизмов к лекарственным препаратам – в настоящее время достигла масштабов эпидемии, но осведомленность об этой проблеме по-прежнему остается на низком уровне. В то же время пандемия COVID-19 и связанный с ней рост избыточного применения антибиотиков заставили мир вспомнить о том, что инфекционные заболевания не только все еще не побеждены окончательно, но и стремительно опережают достижения человечества в медицине.

Антимикробная резистентность (АМР) – это естественный механизм, позволяющий микроорганизмам выжить, и его развитие неуклонно ускоряется за счет роста использования антибиотиков: мутации, способствующие выживанию, передаются при размножении бактерий, сокращая время, необходимое им для приобретения устойчивости к новым антимикробным препаратам. Этот факт, наряду с низкими темпами разработки новых антибиотиков, вызывает тревогу у мирового медицинского сообщества.

В условиях, когда эффективные прежде препараты перестают работать, лечение инфекционных заболеваний осложняется, а также повышается риск более тяжелого течения болезни и летального исхода при присоединении вторичных инфекций, что особенно актуально для пациентов, находящихся в ЛПУ.

В начале года американский Центр динамики, экономики и политики заболеваний (The Center for Disease Dynamics, Economics & Policy) выпустил отчет «Состояние антибиотиков в мире за 2021 год», в котором представил данные об использовании противомикробных препаратов и распространении устойчивости к ним в мире. По данным авторов отчета, некоторым странам удалось добиться значительного прогресса в борьбе с АМР в результате разработки и реализации национальных планов в этом направлении в последние годы. Так, в США смертность от причин, связанных с АМР, снизилась на 18% за период с 2013 по 2021 гг.[1]

Однако во многих странах за последние пять лет глобальных усилий мало что удалось изменить. В мировом масштабе объемы применения антибиотиков растут (они остаются самыми часто назначаемыми препаратами в мире), особенно в странах с низким уровнем доходов. Так, в период с 2000 по 2015 гг. использование антибиотиков, которые Всемирная Организация Здравоохранения относит к категории «Наблюдение» (рекомендованные в качестве препаратов первого и второго выбора для лечения ограниченного числа инфекций), увеличилось на 90,0% во всем мире и на 165% в странах с низким и средним уровнем дохода[2]. В России же общий объем потребления антимикробных препаратов за 10 лет вырос на 51%[1].

Еще одной проблемой во многих регионах остается низкий охват вакцинацией, несмотря на то, что сегодня доступны вакцины против многих инфекционных агентов, что делает население уязвимым для инфекций и повышает потребность в антибиотиках.

Пандемия COVID-19 способствовала чрезмерному использованию антибиотиков, в том числе из-за распространения на начальных этапах информации об их эффективности у всех пациентов с новой коронавирусной инфекцией, которая в последующем не подтвердилась в клинических исследованиях. В действительности антимикробная терапия требуется только при подтверждении развития вторичной бактериальной инфекции. Крупный мета-анализ показал,  что 71,3%  пациентов с COVID-19 получили по крайней мере одну дозу антибиотиков, при том, что средняя частота  бактериальных инфекций  составляет лишь 7,3%[3]. Массовое применение антибиотиков широкого спектра действия у больных COVID-19 вновь заставило врачей во всем мире заговорить о рисках распространения АМР и росте числа инфекций, вызванных возбудителями с множественной и экстремальной резистентностью с ограниченным выбором терапевтических опций.

В этих условиях на передний план выходит вопрос обеспечения доступа к антимикробным препаратам, сохраняющим эффективность против полирезистентных возбудителей, таким как инновационный комбинированный антибиотик цефтазидим-авибактам и цефалоспорин последнего поколения цефтаролин[4]. С ростом количества устойчивых патогенов число таких препаратов сокращается, что вызывает необходимость формирования запаса критически важных антибиотиков в ЛПУ, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии, чтобы обеспечить быстрый доступ и назначение препарата при тяжелых резистентных инфекциях.

Однако даже при соблюдении этих мер ЛПУ могут столкнуться с нехваткой таких препаратов в связи длительным циклом разработки новых эффективных антимикробных средств и особенностями цепочек поставок. В условиях, когда возможности применения антибиотиков существенно ограничены вследствие распространения АМР, их разработка становится убыточной для фармацевтических компаний и число новых проектов в этом направлении снижается.

 В то же время, по мнению экспертов, разработка новых антибиотиков является краткосрочным и среднесрочным приоритетом в борьбе с АМР, следовательно, необходимо создание устойчивой среды для исследований, производства, испытаний и реализации таких препаратов[5]. Сегодня во всем мире внедряются инициативы по поддержке фармацевтических компаний и новые экономические модели вывода новых антибиотиков на рынок, такие как закупки «по подписке» и разделение рисков между плательщиками и производителями.

Международная биофармацевтическая компания Pfizer является активным участником борьбы с распространением АМР. Компания предлагает широкий портфель инновационных антибиотиков, зарекомендовавших себя в клинической практике, занимается новыми разработками, а также поддерживает образовательные проекты на тему АМР в различных странах. В числе таких инициатив – как мероприятия для специалистов здравоохранения, направленные на сокращение необоснованного назначения антибиотиков, так и проекты для населения, информирующие о проблеме АМР в целом и о вреде самолечения. Компания разработала базу данных о распространении антимикробной резистентности ATLAS, а в России в рамках партнерства с Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) была запущена AMRmap – интерактивная карта распространенности устойчивых к антибиотикам микроорганизмов в различных регионах страны.

«В этом году мировая система здравоохранения столкнулась с беспрецедентным кризисом, который затронул миллионы семей во многих странах. Новая реальность, в которой мы живем уже больше года, высветила многие проблемы медицины, среди которых распространение антибиотикорезистентности занимает особое место. Эволюция патогенов, вызывающих опасные, жизнеугрожающие заболевания, к сожалению, опережает темпы развития фармацевтической отрасли и появления новых препаратов. Именно поэтому так важно сохранять резерв эффективных антибиотиков, активных против супербактерий, и объединять усилия для создания условий, стимулирующих разработку новой эффективной антимикробной терапии», – отметил Алмаз Мифтахов, директор бизнес-подразделения «Госпитальные препараты» Pfizer в России и Беларуси.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, НЕ ЗАНИМАЙТЕСЬ САМОЛЕЧЕНИЕМ — ОБРАТИТЕСЬ К СПЕЦИАЛИСТУ!

---

Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Завицефта®

МНН: цефтазидим+[авибактам]

Фармакологические свойства: авибактам является ингибитором бета-лактамаз не бета-лактамной структуры. Он ингибирует бета-лактамазы классов А и С и некоторые бета-лактамазы класса D по Ambler, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), KPC и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Цефтазидим – антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий

Показания к применению: лечение следующих инфекций у взрослых пациентов:

• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к авибактаму, цефтазидиму или натрия карбонату (вспомогательному веществу, входящему в состав препарата).

Гиперчувствительность к цефалоспоринам.

Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

С осторожностью: пациенты с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру

Способ применения и дозы: содержимое одного флакона препарата Завицефта (2000 мг цефтазидима + 500 мг авибактама) вводится внутривенно в виде инфузии объемом 100 мл с постоянной скоростью в течение 120 минут каждые 8 часов, если оцениваемый КК ≥ 51 мл/мин.

Рекомендуется следующая продолжительность терапии:

• осложненные интраабдоминальные инфекции – 5-14 суток;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит – 5-10 суток;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ – 7-14 суток;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии – продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение.

Применение у особых групп пациентов:

Коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью, и у пожилых пациентов (≥65 лет) с КК>50 мл/мин

Почечная недостаточность: Рекомендуемый режим дозирования препарата Завицефта у пациентов с оцениваемым КК ≤ 50 мл/мин*:

Оцениваемый КК (мл/мин)	Режим дозирования	Частота введения	Длительность инфузии
31-50	1000 мг + 250 мг	каждые 8 часов	2 часа
16-30	750 мг + 187,5 мг	каждые 12 часов	2 часа
6-15	750 мг + 187,5 мг	каждые 24 часа	2 часа
Терминальная стадия почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе**	750 мг + 187,5 мг	каждые 48 часов	2 часа

* КК рассчитывался по формуле Коккрофта-Гаулта.

**Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе. В дни проведения гемодиализа препарат следует вводить после окончания сеанса.

Побочное действие: очень часто: положительная прямая проба Кумбса;  часто: кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости), эозинофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения, головная боль, головокружение, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, макулопапулярная сыпь, крапивница, зуд, тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Передозировка: Передозировка может приводить к неврологическим нарушениям, обусловленным цефтазидимом, которые включают энцефалопатию, судороги и кому. Концентрацию цефтазидима в сыворотке крови можно снизить с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой. Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными лекарственными препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики, может привести к нарушению функции почек.

Особые указания: как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьёзных реакций повышенной чувствительности. Важно помнить о возможности развития антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время терапии препаратом Завицефта или после ее окончания.

Условия отпуска: по рецепту.

Форма выпуска: Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 2000 мг + 500 мг, в прозрачных стеклянных флаконах вместимостью 20 мл

Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению.

Регистрационный номер: ЛП-004289 от 15.05.2017

---

Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зинфоро®

МНН: цефтаролина фосамил

Фармакологические свойства: после внутривенного введения быстро превращается в активный цефтаролин — антибиотик класса цефалоспоринов с активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В исследованиях in vitro показано бактерицидное действие цефтаролина, обусловленное ингибированием синтеза клеточной стенки за счет связывания с пенициллинсвязывающиими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и пеницилин-нечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов.

Показания к применению:

Препарат Зинфоро^® показан к применению у новорожденных, младенцев, детей, подростков и взрослых для лечения следующих инфекций:

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• внебольничная пневмония (включая случаи с сопутствующей бактериемией, вызванной Streptococcus pneumoniae).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к цефтаролина фосамилу или L-аргинину.
• Повышенная чувствительность к цефалоспоринам
• Тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью: судорожный синдром в анамнезе

Способ применения и дозы:

Вводится внутривенно в виде инфузии в течение 5-60 мин или 120 минут. Продолжительность терапии должна устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию.

Рекомендованная дозировка препарата Зинфоро® составляет 600 мг каждые 12 часов в виде внутривенной инфузии продолжительностью 5-60 минут (стандартная доза), с соответствующим снижением дозы для пациентов детского возраста.

Для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, доказано или предположительно вызванных Staphylococcus aureus (S. aureus) с МПК цефтаролина < 2 мг/л, дозировка препарата Зинфоро® составляет 600 мг каждые 12 часов в виде внутривенной инфузии продолжительностью 5-60 минут (стандартная доза), с соответствующим снижением дозы для пациентов детского возраста.

Для лечения пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, доказано или предположительно вызванными S. aureus с МПК цефтаролина от 2 мг/л до 4 мг/л, дозировка препарата Зинфоро® составляет 600 мг каждые 8 часов в виде внутривенной инфузии продолжительностью 120 минут (высокая доза), с соответствующим снижением дозы для пациентов детского возраста.

Режим дозирования в зависимости от типа инфекции и возраста указаны в Таблицах 2 и 3 полной версии Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Зинфоро®.

Применение у особых групп пациентов:

Коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью, и у пожилых пациентов (≥65 лет) с КК>50 мл/мин

Почечная недостаточность:

При клиренсе креатинина ≤50 мл/мин требуется коррекция дозы согласно рекомендациям, указанных в полной версии Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Зинфоро®.

Побочное действие: очень часто: положительная прямая проба Кумбса;  часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, головная боль, головокружение, сыпь, зуд, флебит, брадикардия, повышение активности трансаминаз, гипергликемия, гипокалиемия, лихорадка, реакция в месте инфузии.

Передозировка: Данные о передозировке ограничены. Лечение: симптоматическое. Цефтаролин частично выводится с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: в исследованиях in vitro цефтаролин не ингибировал и не индуцировал основные изоферменты цитохрома P450, в связи с чем вероятность взаимодействия цефтаролина с препаратами, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450, низка. Тесты in vitro не выявили антагонизма при совместном применении цефтаролина и других часто используемых антибактериальных препаратов.

Особые указания: У пациентов с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе, может также развиться аллергическая реакция на цефтаролина фосамил. Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне применения цефтаролина фосамила.

Срок годности: 3 года.

Условия отпуска: по рецепту.

Форма выпуска: порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 600 мг, в прозрачных стеклянных флаконах вместимостью 20 мл

Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению.

Регистрационный номер: ЛП-001912 от 20.11.2012

---

Источники

[1] The State of the World’s Antibiotics 2021. A Global Analysis of Antimicrobial Resistance and Its Drivers. CDDEP. 2021

[2] Klein, E. Y. et al. Assessment of WHO antibiotic consumption and access targets in 76 countries, 2000–15: an analysis of pharmaceutical sales data. Lancet Infect. Dis. 21, 107–115 (2020).

[3] Langford BJ, So M, Raybardhan S, Leung V, Westwood D, MacFadden DR, Soucy JR, Daneman N. Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2020 Dec;26(12):1622-1629. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7832079/ .

[4] World Health Organization Model List of Essential Medicines. 21st List 2019. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325771/WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng.pdf?ua=1

[5] The Global Response to AMR. Momentum, success, and critical gaps. Wellcome. November 2020