Препарат акалабрутиниб зарегистрирован в США для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом

• Два исследования III фазы препарата акалабрутиниб показали высокую выживаемость без прогрессирования на фоне удовлетворительной переносимости
• В исследовании ELEVATE-TN препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом и в качестве монотерапии снижал риск прогрессирования заболевания или летального исхода на 90 % и 80 % соответственно

Компания «АстраЗенека» объявила, что Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) зарегистрировало препарат акалабрутиниб для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ).1 Регистрационное удостоверение в США было выдано в рамках Программы FDA по обзору данных при регистрации противоопухолевых препаратов в режиме реального времени и новой программы Проект Орбис.

Препарат зарегистрирован на основании положительных результатов промежуточных анализов двух клинических исследований III фазы: ELEVATE-TN с участием пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение, и ASCEND с участием пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ. В совокупности исследования показали, что препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии значимо снижает относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода по сравнению с препаратами сравнения, как в рамках терапии первой линии, так и при рецидивирующем или резистентном ХЛЛ. В обоих исследованиях безопасность и переносимость акалабрутиниба соответствовала ранее полученным данным.¹

Дейв Фредриксон, исполнительный вице-президент и руководитель подразделения онкологии в компании «АстраЗенека», сообщил:

«Учитывая более 20 000 новых случаев, прогнозируемых в этом году только в США, регистрация препарата акалабрутиниб дает новую надежду пациентам с одним из самых распространенных типов лейкоза у взрослых, с учетом его эффективности и благоприятного профиля безопасности. Как известно, для пациентов с ХЛЛ характерно наличие множественной сопутствующей патологии, и переносимость является ключевым фактором в их лечении».

Джефф Шарман, руководитель научно-исследовательского отдела Онкологического института долины Вилламетт, медицинский руководитель исследований в области гематологии Онкологической сети США и ведущий автор исследования ELEVATE-TN, заявил:

«Переносимость остается проблемой современных методов лечения ХЛЛ — заболевания, которое может потребовать непрерывной терапии в течение многих лет. В исследованиях ELEVATE-TN и ASCEND, в которых препарат аклабрутиниб сравнивается со стандартными режимами терапии, акалабрутиниб показал клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования у пациентов в различных условиях с сохранением удовлетворительной переносимости и благоприятного профиля безопасности».

Результаты промежуточного анализа исследования ELEVATE-TN были представлены на прошедшем конгрессе Американского общества гематологов.²

Исследование показало статистически достоверное и клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов, получавших акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии, по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом, применяемым в контрольной группе.^1,2

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился на 90% (ОР 0,10: 95% ДИ 0,06–0,17, p < 0,0001), а в группе монотерапии ― на 80% (ОР 0,20; 95% ДИ 0,13–0,30, p < 0,0001).²

Медиана времени до развития прогрессирования заболевания у пациентов, получающих препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в монотерапии, еще не достигнута, тогда как в группе хлорамбуцила в сочетании с обинутузумабом она составила 22,6 месяца (95% ДИ 20–28).¹

Обзор безопасности в исследовании ELEVATE-TN (наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), ≥ 15%):¹

Нежелательная лекарственная реакция	Акалабрутиниб плюс обинутузумаб (n = 178)		Акалабрутиниб в монотерапии (n = 179)		Хлорамбуцил плюс обинутузумаб (n = 169)
	Любая	Степень > 3	Любая	Степень > 3	Любая	Степень ≥ 3
Инфекция†	69%	22%	65%	14%	46%	13%
Нейтропения†	53%	37%	23%	13%	78%	50%
Анемия†	52%	12%	53%	10%	54%	14%
Тромбоцитопения†	51%	12%	32%	3,4%	61%	16%
Головная боль	40%	1,1%	39%	1,1%	12%	0
Диарея	39%	4,5%	35%	0,6%	21%	1,8%
Скелетно-мышечная боль†	37%	2,2%	32%	1,1%	16%	2,4%
Утомляемость	34%	2,2%	23%	1,1%	24%	1,2%
Гематомы†	31%	0	21%	0	5 %	0
Сыпь†	26%	2,2%	25%	0,6%	9 %	0,6%
Артралгия	22%	1 %	16%	0,6%	4,7%	1,2%
Головокружение	20%	0	12%	0	7%	0
Кровотечение†	20%	1,7%	20%	1,7%	6%	0
Тошнота	20%	0	22%	0	31%	0
Лимфоцитоз†	12%	11%	16%	1%	0,6%	0,6%

†Включены различные термины НЛР.

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом и обинутузумабом нежелательные лекарственные реакции (НЛР) привели к отмене терапии у 11% пациентов и к снижению дозы акалабрутиниба у 7% пациентов. В группе монотерапии НЛР привели к отмене терапии у 10 % пациентов и к снижению дозы у 4% пациентов.¹ В контрольной группе НЛР привели к отмене терапии у 14% пациентов и к снижению дозы хлорамбуцила у 28% пациентов. Случаев снижения дозы обинутузумаба не зарегистрировано.¹

Среди 1029 пациентов с гемобластозами, получавших препарат акалабрутиниб в дозе 100 мг приблизительно 1 раз в 12 часов в различных клинических исследованиях, из которых 88 % пациентов получали лечение в течение минимум шести месяцев, а 79 % ― в течение минимум одного года, серьезные инфекции или инфекции ≥ 3 степени тяжести развились у 19%, а фибрилляция или трепетание предсердий 3 степени тяжести ― у 1,1% пациентов.  В той же выборке массивные кровотечения отмечены у 3,0% пациентов (массивное кровотечение, ≥ 3 степени тяжести или любое кровотечение в центральной нервной системе), а кровотечения с летальным исходом ― у 0,1% пациентов. Вторые первичные злокачественные новообразования (любой степени), включая рак кожи, развились у 12% пациентов.¹

Регистрационное удостоверение в США стало одним из первых, выданных в рамках Проекта Орбис — инициативы Инновационного онкологического центра FDA США, которая создает основу для одновременной подачи на рассмотрение и обзора данных по противоопухолевым препаратам регуляторными органами разных стран. В рамках данного обзора взаимодействуют FDA, Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и медицинских изделий Австралии и Министерство здравоохранения Канады. 4

О препарате акалабрутиниб

Акалабрутиниб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в рамках ускоренной процедуры регистрации в октябре 2017 г. для лечения взрослых пациентов с мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ), которые получили по меньшей мере одну линию предшествующей терапии. Окончательное одобрение по данному показанию возможно при проверке и описании клинического преимущества в подтверждающих исследованиях.

Акалабрутиниб является ингибитором тирозинкиназы Брутона (TKБ). Препарат ковалентно связывается с ТКБ, тем самым подавляя ее активность.1 В В-клетках сигнализация ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации В-клеток, их миграции, хемотаксиса и адгезии.

В настоящее время компании «АстраЗенека» и Acerta Pharma оценивают препарат акалабрутиниб в 23 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинических разработок. Акалабрутиниб оценивается в лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, фолликулярную лимфому, множественную миелому и другие гематологические злокачественные новообразования. Помимо положительных результатов исследований III фазы ASCEND и ELEVATE-TN, продолжаются и другие исследования III фазы при ХЛЛ, в том числе ELEVATE-RR (ACE-CL-006), в котором акалабрутиниб сравнивается с ибрутинибом у пациентов с ранее леченным ХЛЛ высокого риска, и ACE-CL-311, в котором акалабрутиниб оценивается в комбинации с венетоклаксом и с обинутузумабом или без него у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ без делеции 17p или мутации TP53.

Об исследовании ELEVATE-TN

ELEVATE-TN (ACE-CL-007) — это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности препарата акалабрутиниб в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом (моноклональное антитело против CD20) по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения. В этом исследовании 535 пациентов были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) в три группы. Пациенты в первой группе получали хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом. Пациенты во второй группе получали акалабрутиниб (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) в комбинации с обинутузумабом. Пациенты в третьей группе получали акалабрутиниб в монотерапии (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности).^1,8

Первичной конечной точкой является ВБП в группе акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с группой хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК), а ключевой вторичной конечной точкой — ВБП в группе монотерапии акалабрутинибом по сравнению с группой хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом по оценке ННК. К другим вторичным конечным точкам относятся частота объективного ответа на лечение, сроки до начала следующей линии терапии и общая выживаемость.^1,8

Об исследовании ASCEND

Исследование ASCEND (ACE-CL-309) — международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности препарата акалабрутиниб у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ.^2,3 В этом исследовании 310 пациентов были рандомизированы (1:1) в две группы. Пациенты в первой группе получали монотерапию препаратом акалабрутиниб (100 мг два раза в сутки до прогрессирования заболевания). Пациенты во второй группе получали ритуксимаб в комбинации с иделалисибом или ритуксимаб в комбинации с бендамустином по выбору исследователя.^1,2,3

Первичной конечной точкой является ВБП по оценке ННК, а ключевые вторичные конечные точки включают в себя ВБП по оценке врача, частоту общего ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ПрО) по оценке ННК и врача, а также общую выживаемость (ОВ), оценку результатов лечения пациентами и время до следующего лечения.1,2

О хроническом лимфоцитарном лейкозе

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых. Ежегодно в мире регистрируется порядка 105 000 новых случаев заболевания, из них 20 720 в США в 2019, и ожидается, что распространенность будет расти параллельно с увеличением общей выживаемости у пациентов с ХЛЛ благодаря достижениям в терапии.^4–7 При ХЛЛ избыточное количество стволовых клеток крови в костном мозге трансформируются в аномальные лимфоциты, и эти аномальные клетки неспособны справляться с инфекциями.⁴ По мере увеличения количества аномальных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.⁴ Это может приводить анемии, инфекциям и кровотечениям.4 Передача сигналов B-клеточных рецепторов через ТКБ является одним из основных путей развития ХЛЛ.

Опыт компании «АстраЗенека» в гематологии

Используя свои сильные стороны в онкологии, компания «АстраЗенека» выбрала гематологию в качестве одной из четырех ключевых онкологических областей. Гематологический портфель компании включает два препарата, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, а также надежную международную программу разработки обширного портфолио потенциальных препаратов для лечения гемобластозов. Acerta Pharma представляет собой научно-исследовательское подразделение компании «АстраЗенека» в области гематологии. «АстраЗенека» сотрудничает с инновационными компаниями-единомышленниками для ускорения поиска и разработки методов лечения с целью реализации неудовлетворенных медицинских потребностей.

В октябре 2018 г. «АстраЗенека» и «Иннейт Фарма» объявили о создании международного стратегического сотрудничества, включающего передачу коммерческих прав на моксетумомаб пасудотокс в США компании «Иннейт Фарма» и продолжение разработки и коммерциализации препарата при поддержке «АстраЗенека» в ожидании его регистрации в ЕС.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» имеет обширный опыт в области лечения онкологических заболеваний и предлагает быстро расширяющийся портфель новых лекарственных препаратов, которые могут изменить жизнь пациентов и будущее компании. В период с 2014 по 2020 гг. на рынок будут выпущены не менее шести новых лекарственных препаратов. Также на стадии разработки находится широкий ряд малых молекул и биологических препаратов. Компания «АстраЗенека» стремится развивать онкологическое направление в качестве ключевого фактора роста компании с ориентацией на рак легких, яичников, молочных желез и гемобластозы. Помимо основных возможностей, компания «АстраЗенека» активно развивает инновационные партнерские отношения и расширяет инвестиции, которые ускоряют реализацию стратегии компании, о чем свидетельствует партнерство с компанией «Асерта Фарма» в области гематологии.

Используя возможности своих четырех научных платформ («иммуноонкология», «стимуляторы роста опухолей и резистентность к лечению», «ответ на повреждение ДНК» и «конъюгаты антител с лекарственными препаратами») и выступая за разработку персонализированных комбинаций препаратов, компания «АстраЗенека» намерена изменить методы лечения рака и ставит целью в будущем исключить онкологические заболевания из числа смертельных.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной, научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм и респираторные заболевания. Компания «АстраЗенека» представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.

---

Список литературы

1. Доступно онлайн https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html По состоянию на декабрь 2019.
2. Sharman JP, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.
3. Byrd JC et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):323–32.
4. US Food and Drug Administration. Project Orbis. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.
5. Wu J, Zhang M & Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).
6. Khan Y & O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol. 2018;15(6).
7. Byrd JC, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016; 374:323-332.
8. ClinicalTrials.gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.
9. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator’s Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT02970318. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.
10. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.
11. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.
12. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Доступно онлайн. По состоянию на ноябрь 2019 г.
13. Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.