Ингибиторы (от латинского inhibere останавливать, удерживать) — вещества разнообразной химической природы, тормозящие или полностью угнетающие скорость химических, физико-химических и биологических процессов; находят применение в медицине в качестве лекарственных средств, активность некоторых ингибиторов в сыворотке крови является дополнительным диагностическим тестом при ряде заболеваний; в народном хозяйстве используются в борьбе с сельскохозяйственными вредителями; многие ингибиторы являются отравляющими веществами.
Ингибиторы химических процессов тормозят реакции окисления смазочных масел, коррозии металлов, окисления различных видов топлива, останавливают или полностью предотвращают процесс полимеризации т. п. Ингибиторы биофизических процессов являются разнообразные химических соединения, которые резко снижают скорость цепных реакций, так как при столкновении с образующимся в такой реакции свободным радикалом ингибиторы в свою очередь образуют малоактивные радикалы, не способствующие развитию цепного процесса. Ингибиторы роста растений являются вещества, тормозящие или полностью угнетающие прорастание семян, рост стебля, распускание почек и т. п.
В биохимической литературе термином «ингибитор» чаще всего называется вещество, полностью или частично угнетающее ферментативный процесс. Иногда эти вещества называют еще ферментными или протоплазматическими ядами, к которым относятся, например, цианиды, окись углерода, соли тяжелых металлов и т. п. Ферментативные процессы лежат в основе жизнедеятельности микро- и макроорганизмов, поэтому разнообразные вещества, подавляющие определенные физиологичесские функции или биологические процессы, относят также к разряду ингибиторов. Таковы, например, ингибиторы роста некоторых микроорганизмов (ряд аминокислот и их производных), ингибиторы репродукции вирусов (аминоптерины, тиоурацил и другие), ингибиторы митотического деления клеток (бета-галоидалкиламины), ингибиторы свертывания крови (антикоагулянты), отравляющие вещества и прочие.
Случаи, когда ингибитор ферментативного процесса избирательно угнетает только един фермент, очень редки. Чаще всего ингибиторы действуют на определенные центры фермента, а в них — на конкретные функциональные группы — SH-группы (так называемые сульфгидрильных яды), NH2-группы и другие. К избирательным сульфгидрильным ядам относятся n-хлормеркурибензоат, йодацетамид, N-этилмалеимид, йодозобензоат, арсенит, феррицианид.
Ингибиторы специфически связываются с активаторным, коферментным или субстратным центрами на молекуле фермента, лишая фермент возможности проявить свою активность. Ряд ингибиторов специфически связывается с имидазольной группой или остатком серина в активном центре фермента (например, диизопропилфторфосфат). Ингибирующее действие на фермент могут оказать вещества, неспецифически адсорбирующиеся на поверхности ферментного белка, денатурирующие его или гидролитически его расщепляющие. Некоторые ингибиторы, обладающие способностью образовывать внутрикомплексные (хелатные) соединения, извлекают из молекулы холофермента (собственно фермента — апофермента, связанного с коферментом) ион металла, без которого фермент не может проявить свою активность. К таким ингибиторам относятся ЭДТА (этилендиаминтетраацетат) и другие.
Ингибиторы фосфорилазы (КФ 2.4.1.1.) являются ацетилхолин, карбахол, действие которых в свою очередь ингибируется атропином.
Гексокиназа ингибируется адреналином и, возможно, глюкокортикоидами.
Монойодацетат, ингибируя глицеральдегидфосфатдегидрогеназу (КФ 1.2.1.9; 1.2.1.12 и 1.2.1.13) угнетает гликолиз на стадии реакции оксидоредукции, а фтористый натрий, ингибиторы фосфопируват-гидратазы (КФ 4.2.1.11), ингибирует гликолиз уже после стадии фосфорилирования.
Фермент цикла Трикарбоновых кислот — сукцинатдегидрогеназа (КФ 1.3.99.1) ингибируется малонатом, а вступление ацетил-КоА в цикл блокируется фторацетатом.
Цитохромы ингибируются цианидом; антимицин А и амитал являются ингибиторами, блокирующими дыхательную цепь: первый — между цитохромами b и c1 второй — между НАД-H2 и флавопротеидами. Динитрофенол разобщает окисление и фосфорилирование, ингибируя последнее.
Ферменты пентозного цикла ингибируются солями тяжелых металлов, которые, так же как и уабаин, являются И. и АТФ-азы (КФ 3.6.1.3. и 3.6.1.8).
В организме человека и животных имеются ингибиторы эндогенного происхождения, действие которых противоположно действию многочисленных активаторов, то есть носит регуляторный характер. К таким регуляторам относится ацетилхолин, регулирующий активность холинацетилтрансферазы (КФ 2. 3. 1. 6), фермента, участвующего в синтезе ацетилхолина, обеспечивающего ритмические сокращения сердца. При раздражении блуждающего нерва освобождается экстраацетилхолин, который ингибирует холинацетилтрансферазу по типу обратной связи, то есть фермент ингибируется продуктом реакции. Феномен остановки сердца при раздражении ингибитора vagus объясняется, таким образом, действием ингибитора. Благодаря ингибиторам трипсина и пепсина железистые клетки желудка защищены от действия вырабатываемых ими протеолитических ферментов.
Все шире ингибиторы различных ферментов используются в качестве лекарственных средств.
При лечении острых панкреатитов применяют ингибитор трипсина и химотрипсина — трасилол. Ингибиторы КоА альфа-фенилмасляная кислота и ее амид (гипостерол, артосклерол) обладают способностью снижать содержание холестерина в крови человека. При травматическом шоке, острой кровопотере, хирургических вмешательствах на сердце, легких, матке, предстательной железе и других органах происходит активирование фибринолитической системы. Одной из главных причин этого явления может быть выброс при повреждении клеток тканевого активатора плазминогена. Лечение фибринолиза успешно лишь в том случае, когда используется специфическая терапия, направленная на блокаду образования плазмина и ингибирование существующего плазмина. К таким препаратам относятся синтетические ингибиторы фибринолиза ε-аминокапроновая кислота (АКК), n-аминометилбензойная кислота (ПАМБК) и транс-4-аминометилциклогексанкарбоновая кислота (АМЦГКК). Кроме этих соединений, для ингибирования фибринолиза используют трасилол и контрикал (полипептид, получаемый из легких крупного рогатого скота), который также применяется как лекарственное средство для лечения острого панкреатита.
Ингибиторы биохимических процессов, происходящих в микробной клетке, являются антибиотики; ингибиторы моноаминоксидазы используются в клинике в качестве антидепрессантов, ингибиторы карбоангидразы обладают мочегонным действием.
В сыворотке крови человека в сравнительно большом количестве присутствуют ингибиторы трипсина, связывающие этот фермент при повышенном поступлении его в кровь. Нормальные значения активности общего ингибитора в сыворотке крови человека составляют от 300 до 600 миллиединиц (активность ингибиторов выражают в миллиединицах ингибируемого трипсина). При различных воспалительных процессах активность ингибитора трипсина в сыворотке крови возрастает до 1500—2000 миллиединиц; при тяжелых формах хронического панкреатита она может снижаться до 100—150 миллиединиц.
Ингибиторы широко пользуются в экспериментальных исследованиях в области биохимии, физиологии, фармакологии, цитологии, генетики и другие.
В практике находят широкое применение ингибиторов холинэстераз, которые используются в народном хозяйстве в качестве гербицидов, фунгицидов, пестицидов и т. п. Ингибиторы холинэстеразы являются четвертичные аммониевые соединения, сложные эфиры карбаминовой кислоты — карбаматы и фосфорорганические соединения. Реактиваторы холинэстераз нашли практическое применение в качестве антидотов при отравлении фосфорорганическими соединениями животных и человека.
Библиография
- Ашмарин И. П. и Ключapeв Л. А. Ингибиторы синтеза белка, Л., 1975, библиогр.;
- Биофизика, под ред. Б. Н. Тарусова и О. Р. Колье, М., 1968, библиогр.;
- Волькенштейн М. В. Молекулярная биофизика, с. 365 и др., М., 1975, библиогр.